急性百草枯中毒患者早期血流動力學改變與預后的分析

陳運超， 徐 明， 許小云， 李小強

(廣東省廣州市第十二人民醫院， 廣東 廣州 510000)

隨著農林業對百草枯(PQ)使用需求的激增，PQ中毒的發病率也逐年顯著上升，現已超過有機磷成為急性農藥中毒的首位。相關研究學者[1]發現PQ進入人體后可對心臟造成不同程度的損害、心肌抑制甚至循環衰竭，成為PQ中毒患者急性期死亡的重要原因。肺動脈漂浮導管進行血流動力學監測，根據熱稀釋法原理連續測定心輸出量是公認的“金標準”，但由于該項檢查為有創操作，操作過程復雜，所需時間較長，無法實現長時間監測，且監測費用昂貴，難以在臨床工作中廣泛開展。Solar8000M血流動力學監測儀是利用頸部和胸腔生物阻抗電極來測定胸腔生物阻抗的變化，經過測量計算得出血流動力學參數，用以評估患者的血流動力學狀況和心臟功能。研究認為通過TEB監測的血流動力學參數與經典的利用有創Swan-Gans導管熱稀釋法以及PICCO監測的參數有顯著的相關性[2]。目前有關急性百草枯中毒合并循環衰竭的研究甚少，國內暫無該類病人的血流動力學變化的相關研究[3]。因此，對PQ中毒患者在急性期實施連續性無創血流動力學監測，分析血流動力學參數的變化，探討其與預后的關系，明確循環衰竭的特點，以此作為依據開展目標導向性循環支持治療、體外循環，對提高PQ中毒的救治成功率具有重要的臨床意義。本文分析百草枯中毒急性期的血流動力學變化特點及趨勢，闡明血流動力學改變與預后的關系，為開展體外循環支持提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1研究對象：2016年1月1日至2017年12月31日廣州市第十二人民醫院重癥醫學科收治的急性百草枯中毒患者，均符合百草枯中毒診斷標準[4]。本項目經由廣州市第十二人民醫院倫理委員會審核通過。

1.2納入標準與排除標準:納入標準：①有明確的百草枯接觸史②血液、尿液中檢出百草枯成分③年齡大于12歲④應用Solar8000M無創血流動力學監測儀進行連續性血流動力學監測者⑤服毒時間在24h內。排除標準：①混合其他農藥或藥物中毒者②存在嚴重心、肺、肝、腎基礎疾病以及腫瘤患者③存在惡性心律失常、主動脈返流、心內返流者④胸廓畸形、大量胸腔積液、氣胸、留置頸內靜脈置管者⑤肌肉震顫、癲癇無法控制者⑥服毒時間超過24h者⑦自動出院患者。

1.3治療方案：參考《急性百草枯中毒診治專家共識(2013)》救治流程進行治療，所有病人均采用統一的治療方案。①阻斷毒物吸收：使用1%碳酸氫鈉溶液洗胃，灌服吸附劑及導瀉(分次灌服思密達30g+25%甘露醇250mL與藥用炭片30g+25%甘露醇250mL)。②促進毒物排出：血液凈化治療：血液灌流(HP)聯合血液透析(HD)或血液灌流聯合血液濾過(CVVH)。補液、利尿，保持每小時尿量1～2mL/kg。③藥物治療：甲強龍15mg/kg.d靜脈滴注、還原性谷胱甘肽2g/d靜脈滴注、維生素C5g/d靜脈滴注、血必凈100mg/d靜脈滴注、烏司他丁120萬U/d靜脈滴注、左卡尼丁4g/d靜脈滴注、蘭索拉唑60mg/d靜脈滴注。④呼吸支持：動脈血氧分壓低于40mmHg或ARDS時給予吸氧或機械通氣。

1.4觀察指標：①一般資料：年齡、性別、服毒量、服毒至首次灌服吸附劑時間、服毒至首次血液凈化時間。②毒檢指標：入院時血PQ濃度測定、尿PQ半定量測定、SIPP。血液毒物標本送我院毒物檢測中心通過高效液相質譜法測定(HPLC)，尿液PQ半定量在我院急診科使用百草枯檢測試劑盒檢測。③常規檢驗指標：WBC、RBC、PLT、PH、PO2、PCO2、OI、SBC、Lac、CKMB、CTnI、NT-proBNP、ALT、AST、TBIL、Cr。上述指標送我院檢驗科進行檢測。④血流動力學指標：SBP、DBP、HR、CVP、CO、SV、SVRI、TFC。于重癥醫學科內使用Solar8000M進行血流動力學監測。

1.5儀器設備及檢查方法

1.5.1研究使用的設備：①血毒物檢測：安捷倫1290-6545高效液相色譜質譜儀。②血常規：希森美康XN2000。③生化：羅氏c501。④心肌標志物：羅氏e602。⑤血氣分析：NOVA CCX+。⑥無創血流動力學監測：美國GE Solar8000M無創血流動力學監測儀。

1.5.2尿百草枯半定量檢測：通過先正達PQ檢測試劑盒(含碳酸氫鈉2克，連二亞硫酸鈉1克)測定。方法:用塑料杯留取尿液樣本10mL，先加入碳酸氫鈉2g混勻，再加入連二亞硫酸鈉1g混勻，靜置10min后觀察尿液顏色變化，通過試劑盒比色板對比顏色，以此進行半定量測定。尿液PQ含量3～10ug/mL時，尿液輕微變色，判斷為“+”；尿液PQ含量10～30ug/mL時，尿液為淺藍色，判斷為“++”；尿液PQ含量30～100ug/mL時，尿液呈深藍色，判斷為“+++”；尿液PQ含量大于100ug/mL時，尿液呈紫黑色，判斷為“++++”。

圖1 Solar8000M無創血流動力學監測儀連接示意圖

1.5.3Solar8000M無創血流動力監測：①用酒精清潔粘貼電極片的局部皮膚。②選擇在頸部、胸部各粘貼一組傳感器電極片。頸部傳感器沿耳垂正下方的頸部兩側垂直放置，下端平齊頸根部；胸部傳感器的上部沿腋窩中線與劍突成直角放置。同一部位的電極片水平對齊；頸部電極片小頭向上，胸部電極片大頭向上。具體粘貼如圖1所示。③通過鎖骨下靜脈置管連接Solar8000M監測CVP。④通過橈動脈置管連接Solar8000M監測有創動脈血壓。具體見圖1。

1.5.4Solar8000M無創血流動力學監測指標正常參考值：①CO正常值為4～8L/min，②SV正常值為60～130mL，③SVRI正常值為1500～1800dyn/sec*cm5*m2,④TFC正常值為30～50k。

1.6研究方法:回顧性分析入選患者的病案資料。根據中毒72h內患者是否生存，將病例分為早期死亡組及早期存活組。①記錄兩組病人入院時一般資料、毒檢指標、常規檢驗指標，對比兩組患者初始指標是否存在統計學差異，分析早期PQ中毒患者的死亡原因。②記錄24h、48h、72h血流動力學指標、Lac、OI、CKMB、CTNI、NT-proBNP和胸部影像學的動態變化，對比兩組患者指標的變化趨勢是否存在統計學差異。

2 結 果

2.1早期存活組與早期死亡組患者基本情況對比：本部分共計49例病例納入研究，其中中度中毒8例，重度中毒22例，暴發中毒19例。早期死亡組23例，其中男性8例，女性15例；早期存活組26例，其中男性7例，女性19例。兩組患者年齡及性別構成的差異無統計學意義(P>0.05)。早期存活組患者主要以中度及重度中毒為主，大部分患者死于呼吸衰竭；早期死亡組患者主要以暴發型中毒為主，大部分患者死于循環衰竭。具體見表1、表2。

表1 早期存活組與早期死亡組患者基本情況對比

表2 早期存活組與早期死亡組患者死亡原因對比

2.2早期存活組與早期死亡組患者初始臨床數據對比：與早期死亡組比較，早期存活組患者服毒量較少，血PQ濃度較低，SIPP分值較低，上述指標差異具有顯著統計學意義(P<0.01)；早期死亡組患者初始Cr相對存活組患者高，差異具有統計學意義(P<0.05)。但兩組患者服毒至灌流時間、服毒至首次血液凈化時間、WBC、RBC、PLT、PH、PCO2、PO2、SBC、ALT、AST、TBIL等指標，差異無統計學意義(P>0.05)。具體見表3、表4。

表3 早期存活組與早期死亡組患者入院時初始臨床數據對比

表4 早期存活組與早期死亡組患者初始尿百草枯半定量比較

2.3早期存活組與早期死亡組患者血流動力學指標對比：早期死亡組患者入院時、24h、48h、72h的CO及SV均較早期存活組患者降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。早期死亡組患者SVRI入院時較早期存活組患者升高,但差異無統計學意義(P>0.05)；24h、48h、72hSVRI較早期存活組明顯降低，差異具有顯著統計學意義(P<0.01)。早期死亡組患者與早期存活組患者TFC在入院時、24h、48h、72h的差異無統計學意義(P>0.05)。早期死亡組患者入院時、24h、48h、72h的CVP較早期存活組患者升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。早期死亡組患者HR在入院時、24h、48h均較早期存活組患者升高，差異具有顯著統計學意義(P<0.01)；72hHR雖較早期存活組升高，但差異無統計學意義(P>0.05)。早期死亡組患者入院時SBP較早期存活組患者升高，差異具有顯著統計學意義(P<0.01)；但24h、48h、72h的SBP均較早期存活組患者降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。早期死亡組患者入院時的DBP較早期存活著升高，差異具有統計學意義(P<0.05)；24h、48h、72h的DBP均較早期存活組降低，僅48h、72h的差異具有統計學意義(P<0.05)。具體見表5。

表5 早期存活組與早期死亡組患者血流動力學指標的對比

2.4早期存活組與早期死亡組血流動力學指標變化趨勢的對比：隨著時間的變化，早期死亡組患者CO、SV、SVRI、HR、SBP、DBP呈進行性下降的趨勢，與早期存活組的變化趨勢不同，差異具有顯著統計學意義(P<0.01)。隨著時間的變化，早期死亡組患者CVP呈進行性上升的趨勢，與早期存活組的變化趨勢不同，差異具有顯著統計學意義(P<0.01)。隨著時間的變化，早期死亡組與早期存活組患者的TFC均呈逐步上升的趨勢，不能認為兩者的變化趨勢不同，差異無統計學意義(P>0.05)。見圖2～圖9。

圖2 早期存活組與早期死亡組CO變化趨勢

圖3 早期存活組與早期死亡組SV變化趨勢

圖4 早期存活組與早期死亡組SVRI變化趨勢

圖5 早期存活組與早期死亡組TFC變化趨勢

圖6 早期存活組與早期死亡組CVP變化趨勢

圖7 早期存活組與早期死亡組HR變化趨勢

圖8 早期存活組與早期死亡組SBP變化趨勢

圖9 早期存活組與早期死亡組DBP變化趨勢

3 討 論

PQ進入體內后通過聚胺主動攝取系統聚積于肺部而導致肺纖維化，呼吸衰竭成為了PQ中毒患者主要的死亡原因。因此，目前關于PQ的研究大部分都集中于肺纖維化的防治上。然而，PQ亦可造成全身其他器官不同程度的損傷以及多器官功能衰竭，尤其是服毒量極大的重度以及暴發型PQ中毒患者，可在1～3d內出現循環衰竭而死亡。統計數據顯示40%的PQ中毒患者可合并心臟損害，可表現為包括心電圖異常、心律失常、心肌損傷標記物升高、心輸出量下降、心肌梗死甚至猝死等不同程度的臨床癥狀，且與PQ服毒量呈正相關。

1966年Kubicek教授提出了“TEB”的原理。根據人體組織的導電性不同，血液的阻抗最小，當心臟收縮、舒張時，主動脈內的血流量會出現周期性的變化，胸腔的阻抗也隨之產生變化，通過獲取低頻電信號穿過胸腔后的阻抗變化，轉換成心阻抗圖及心阻抗微積分圖，計算出相關的血流動力學數據。Solar8000M利用TEB原理進行的無創血流動力學監測，因其屬于無創檢查，操作風險低，可動態、連續地、長時間進行監測，對重癥病人影響較少[5]。朱哲[6]等的研究發現無創血流動力學監測獲得的CO和CI值與Swan-Gans肺動脈漂浮導管所獲得的值非常接近，可早期發現循環功能不良并指導早期高危急診外科患者的復蘇治療。宋東慶[7]等對144例ICU收治的時間超過24h的危重癥患者，在常規監護基礎上進行無創血流動力學監測，并在此期間行超聲心動圖檢查,對兩種方法同時測得的CO、SV等結果進行相關性分析，發現TEB法與超聲心動圖法檢測血流動力學均有很好的相關性。葉宥文[8]等應用胸阻抗無創血流動力學監測71例心力衰竭患者的各項指標，同時測定他們的BNP水平，并對BNP水平與無創血流動力學監測的各項指標進行相關分析，發現在心力衰竭患者中，無創血流動力學指標(TFC、SVRI)與血漿BNP水平有高度相關性，均能反映患者的心功能狀況，可作為評估心功能不全的量化指標。因此，通過TEB無創血流動力學監測能準確反映患者循環狀況并指導治療決策。

CO、SV均為反映心臟射血的指標，兩者關系為CO=SV*HR，該指標與心臟收縮、舒張功能及循環血容量有關。SVRI主要反映外周血管的阻力，與血管的收縮、舒張狀態有關。從血流動力學指標變化趨勢可以發現在PQ中毒后的24h內早期死亡組患者的SV出現輕度下降，患者通過增加HR代償SV的下降，保持CO在正常范圍內[9]。而早期存活組患者的SV、CO、HR均在正常范圍內，未見早期代償的表現，兩組患者上述數據的差異具有統計學意義。同時早期死亡組患者可出現收縮壓升高和舒張壓輕微升高，而早期存活組患者的收縮壓、舒張壓未見升高，兩組患者入院時血壓的差異具有統計學意義。雖然兩組患者入院時SVRI的差異無統計學意義，但早期死亡組患者的SVRI較早期存活組患者SVRI稍高。隨著時間的發展，中毒24h后早期死亡組患者的SV呈進行性下降，HR由代償性增快轉為逐步回落至“正常范圍”，CO隨著SV的下降以及HR的回落而進行性下降；而早期存活組患者的SV、HR、CO在正常范圍內維持相對穩定，同一時間點兩組患者CO、SV、HR的差異具有統計學意義。早期死亡組患者24h后原來升高的SVRI、SBP以及DBP也呈進行性下降，48h后下降至低于正常范圍，而早期存活組患者的SVRI、SBP、DBP均在正常范圍內維持相對穩定，兩者的差異具有統計學意義。Yang C[10]等給予實驗組大鼠腹腔注射75mg/kg的PQ制作急性PQ中毒心肌損傷模型，發現大鼠染毒2h后心肌組織出現間質水腫、肌纖維排列紊亂等改變，隨著時間的推移，可出現肌纖維破裂、溶解，心肌細胞核消失、細胞膜溶解，以及心肌細胞壞死等病理改變；通過超聲心動圖檢測發現染毒大鼠同時伴有心肌收縮力顯著下降。上述動物實驗的結果與本研究的結果一致，大劑量的PQ可造成心臟輸出量減少，引起心源性的循環衰竭。PQ對心臟損傷的機制仍不明確，考慮可能與下列機制有關：①PQ通過NOS的作用產生NO，增強髓過氧化物酶活性和脂質過氧化，從而引起氧化應激；大量活性氧(ROS)和NO形成過氧亞硝酸鹽，導致細胞嚴重的氧化、硝化應激，引起心肌細胞壞死[11]。②NF-κB可誘導氧化、硝化應激反應和炎癥反應在組織中擴散。PQ通過激活NF-κB，產生大量的氧自由基并激活促炎因子(iNOS、IL-1β、TNF-a)，引起全身炎癥反應，引起心肌損傷及心肌細胞代謝異常，導致心功能衰竭。③ROS通過受體相互作用蛋白1(RIP1)-受體相互作用蛋白3(RIP3)-混合譜系激酶樣蛋白(MLKL)途徑激活壞死性凋亡程序，導致心肌細胞壞死出現收縮功能障礙。

暴發型以及部分重度PQ中毒患者可出現“低排低阻”為特點的血流動力學改變，導致循環衰竭，甚至死亡。我們在臨床工作中必要早期發現及時患者的血流動力學改變，提前使用藥物及體外循環支持治療，改善患者的全身器官灌注，以延長患者的生存時間，為實施肺移植創造機會，提高PQ中毒，尤其是重度中毒患者的搶救成功率。同時亦需注意PQ中毒后患者心率的代償性增快，避免使用導致心輸出量下降的藥物(例如普萘洛爾等)，以免出現循環衰竭。

綜上所述，服毒量大的PQ中毒患者可在急性期內出現以心排血量減少及外周血管阻力下降為主要特點的“低排低阻”血流動力學改變，導致循環功能衰竭。應盡早進行血流動力學監測，根據血流動力學變化調整血管活性藥物的使用，或盡早實施體外循環支持，改善器官灌注，以延長患者的生存時間，提高重度及暴發型PQ中毒患者的搶救成功率。