替格瑞洛對老年急性心肌梗死患者血小板功能的影響及其臨床療效

陳永旭, 李偉維

(中國人民解放軍火箭軍特色醫學中心心血管內科, 北京 100088)

阿司匹林與二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑聯合使用是急性冠脈綜合征(急性冠脈綜合征acutecoronarysyndrome，ACS)和穩定型心絞痛患者經皮冠狀動脈介入(percutaneouscoronaryintervention,PCI)后二級預防的基礎，其機制如下：對血小板活化和凝血瀑布激活過程進行抑制，最終減少血栓形成，在我國以及歐美的指南中都作為IA類證據推薦[1]。氯吡格雷作為第二代ADP受體拮抗劑，臨床研究發現其個體不同藥效不同，且藥效還受到其它因素影響，比如質子泵抑制劑、鈣離子拮抗劑、CYP2C19基因多態性等藥物會對氯吡格雷產生抵抗作用，最終使不良心血管事件(MACCE)發生幾率上升。相關研究[2]表明，在抗血小板方面，替格瑞洛(第三代ADP受體拮抗劑)效果更好，并不會使出血風險升高。在我國老年人群中，臨床上關于替格瑞洛的使用經驗不多，本次研究的目的是觀察老年AMI患者使用替格瑞洛治療后的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇在2015年1月至2016年12月期間在中國人民解放軍火箭特色醫學中心(原第二炮兵總醫院)心血管內科就診老年AMI患者200例，采用簡單隨機分組法分為兩組，其中替格瑞洛組有患者99例，氯吡格雷組有患者101例。患者納入標準如下：①年齡不小于65歲；②診斷時，參考國際心肌梗死定義標準，包括STEMI、NSTEMI兩種(即ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死)；③估計存活時間大于一年。排除標準包括：①每升血液中血小板計數不到100×109個；②患者無法使用阿司匹林、ADP受體拮抗劑；③患者有消化道疾病，且已出現出血癥狀；④肝腎功能受損，且受損情況嚴重；⑤患者出現心源性休克癥狀，采用主動脈球囊反搏(IABP)措施。本次研究對象均自愿接受本次研究，并簽署了知情同意書，本研究經過院倫理委員會審查通過。

1.2治療方法

1.2.1藥物治療:對納入的患者進行藥物治療，所有患者納入當日服用300mg阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021)，氯吡格雷組患者額外服用600mg氯吡格雷(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20180029)，替格瑞洛組額外服用180mg替格瑞洛(AstraZeneca AB，國藥準字J20171077)，均為口服。第2天開始按以下標準用藥，氯吡格雷組：阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d；替格瑞洛組：阿司匹林100mg/d，替格瑞洛180 mg/d。堅持使用一年，截至到隨訪結束。患者禁用比伐盧定，主治醫師、介入醫師根據患者的臨床情況選擇是否使用血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑如：ACEI、ARB、硝酸酯類等。

1.2.2冠脈造影和PCI:STEMI患者發病6h內接受急診冠脈造影和PCI；若患者發生持續性胸痛、心臟壞死標志物進行性升高、ST段持續壓低或抬高，則為高危AMI患者，此時需要在1～2d內完成PCI；按每公斤體重100U標準注射普通肝素，通過橈動脈或股動脈注射，根據實際病情進行血栓抽吸，置入第二代藥物洗脫支架(DES)。

1.3觀察指標:檢測患者血小板反應指數(PRI)，檢測方法選擇血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)法，檢測時間如下：入組前、發病后1個月、發病后半年、發病后一年。對所有患者進行隨訪，時間一年，可選擇電話、微信、短信、門診等方法進行臨床隨訪、終點事件記錄，包括：心血管死亡、再梗死、再發不穩定型心絞痛、支架內血栓、靶血管血運重建。記錄隨訪期間兩組患者出現的出血事件。

1.4統計學方法:采用SPSS21.0分析數據，資料采用均數±標準差表，計量資料一般資料行獨立樣本用t檢驗，應用重復測量資料則行重復測量方差分析(球檢驗校正為HF法，統計量為F)；用率或構成比表示計數資料，組間比較應用卡方檢驗；若P<0.05則表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般情況:101例氯吡格雷組患者中99例氯吡格雷組患者完成隨訪，2例患者由于依從性較差，造成隨訪患者脫落，99例替格瑞洛組患者全部完成隨訪，有5例氯吡格雷組患者對阿司匹林不耐受，用西洛他唑代替，有6例替格瑞洛組患者對阿司匹林不耐受用西洛他唑代替。兩組患者堅持用藥，未出現因過敏停藥狀況。患者均未出現嚴重竇性心動過緩、高度房室傳導阻滯、粒細胞減少等嚴重并發癥。在替格瑞洛組中，有10例患者出現輕度呼吸困難癥狀，但依舊堅持用藥；氯吡格雷組沒有出現呼吸困難的患者。對完成隨訪的兩組患者的年齡、性別構成、心肌梗死類別(包括STEMI、NSTEMI兩種，即ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死)進行比較，沒有統計學差異,見表1。

表1 完成隨訪的兩組患者一般資料對比

2.2治療前后兩組患者PRI變化情況:氯吡格雷組和替格瑞洛組患者接受治療后，PRI差異有統計學意義(F=13.169，P<0.001)，治療前，治療1個月，治療6個月，治療12個月，PRI差異均有統計學意義(F=21.574，P<0.001)，且不同組別與時間存在交互作用(F=13.671，P<0.001)，同一時間點兩組間差異均有統計學意義(P均<0.001)、同一組內不同時間點間，PRI降低趨勢(P均<0.001)，見表2。

表2 兩組患者治療前后PRI變化情況

2.3終點事件(MACCE)發生情況對兩組患者進行隨訪，在治療一年后，替格瑞洛組有4%的患者發生MACCE，氯吡格雷組有13%的患者發生MACCE。兩組間差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者隨訪1年時MACCE發生情況n(%)

2.4出血發生情況：隨訪1年時，兩組患者關于出血發生率方面差異沒有統計學意義，氯吡格雷組共有9例患者出現出血事件，替格瑞洛組共有10例患者出現出血事件，兩組差異無統計學意義(χ2=0.058，P=0.851)替格瑞洛沒有使出血風險增高。

3 討 論

在STEMI和NSTEMI的發生過程，動脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板激活、血栓形成是其必要誘因，在臨床上將聯合阿司匹林和ADP受體拮抗劑作為抗栓治療的基石。PLATO在相關研究[2]中了解到，無論是STEMI還是NSTEMI，使用替格瑞洛后患者卒中風險、AMI發生幾率、心血管死亡發生幾率均降低，比氯吡格雷效果好，且并不會增加出血風險。本研究表明，老年患者使用替格瑞洛治療效果優，血小板反應性被改善，MACCE事件發生幾率減小，出血風險未升高，效果優于氯吡格雷。替格瑞洛在2013年時被美國心臟協會(AHA)STEMI指南列為IB類推薦、替格瑞洛在2015年時被歐洲心臟病學會(ESC)NSTE-ACS指南列為IB類推薦、替格瑞洛在2015年時被中國STEMI指南列為IB類推薦[3]。

本次研究中，有99例氯吡格雷組患者完成隨訪，99例替格瑞洛組患者完成隨訪，有5例氯吡格雷組患者對阿司匹林不耐受，用西洛他唑代替，有6例替格瑞洛組患者對阿司匹林不耐受用西洛他唑代替。兩組患者堅持用藥，未出現因過敏停藥狀況。在替格瑞洛組中，有10例患者出現輕度呼吸困難癥狀，但依舊堅持用藥；氯吡格雷組沒有出現呼吸困難的患者。說明治療方法患者依從性較高，且安全性良好。氯吡格雷組和替格瑞洛組患者接受治療后，PRI差異有統計學意義(F=13.169，P<0.001)，治療前，治療1個月，治療6個月，治療12個月，PRI差異均有統計學意義(F=21.574，P<0.001)，且不同組別與時間存在交互作用，同一時間點兩組間差異均有統計學意義(P均<0.001)、同一組內不同時間點間，PRI呈降低趨勢(P均<0.001)。說明隨著治療時間的延長，治療效果逐漸增強。同時本研究發現，隨訪1年時，兩組患者關于TIMI出血發生率方面差異沒有統計學意義，替格瑞洛沒有使出血風險增高。據本次研究可知，替格瑞洛使不穩定型心絞痛發生率降低，進一步使MACCE發生率降低。在氯吡格雷組中出現了2例支架內血栓的患者，另外一組則未出現，兩組間統計學差異沒有意義。據相關研究可知，替格瑞洛使支架內血栓發生的可能性、確定性降低。分析其原因可能為，研究樣本不多、種族差異性的存在[4,5]。

目前TIMI出血這一定義被臨床上廣泛使用，它和臨床預后息息相關。替格瑞洛使非顱內致命性出血降低，且在研究中發現出血風險及幾率并不會因為使用替格瑞洛而增加。分析其原因可能為，替格瑞洛與血小板膜ADP受體可逆性結合，替格瑞洛半衰期短，因此老年患者使用時安全性高[6]。此次研究樣本量不多，因此需要在大樣本隨機對照研究中證實此結論。與氯吡格雷相比，替格瑞洛這種新型ADP受體拮抗劑安全性能高，應在老年ACS患者的治療中得到推廣。