抗PD-1/PD-L1 在晚期非小細胞肺癌治療中的應用進展

劉志堅 劉海燕( 通訊作者) 宿抱玉

（1 山東第一醫科大學< 山東省醫學科學院> 山東 泰安 271000）

（2 山東第一醫科大學第二附屬醫院 山東 泰安 271000）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的惡性腫瘤之一，位居我國城市人口惡性腫瘤死亡原因首位[1]。目前非小細胞肺癌治療手段有手術、化療、放療、靶向治療等，但患者的遠期生存情況難以令人滿意，非小細胞肺癌五年生存率較低。為進一步改善肺癌患者預后，免疫檢查點抑制劑的應用成為近年來肺癌治療領域的熱點之一。在多種免疫檢查點抑制劑中，程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）研究及針對PD-1/PD-L1 單克隆抗體在非小細胞肺癌治療中的應用已較為廣泛。目前PD-1/PD-L1 抑制劑Pembrolizu-mab、Nivolumab 等單抗已應用于非小細胞肺癌的治療中。本文就PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期非小細胞肺癌治療中的進展及其面臨問題進行綜述。

1.PD-1/PD-L 抑制劑在晚期非小細胞肺癌二線治療中的應用

目前已有Nivolumab、Pembrolizumab 等應用于晚期非小細胞肺癌的二線治療中。Nivolumab 是第一個用于晚期非小細胞肺癌二線治療的PD-1/PD-L1 抑制劑。Checkmete017 試驗是一項Nivolumab 單藥應用于晚期非小細胞肺患者的Ⅲ臨床試驗[2]，試驗結果顯示，與多西他賽單藥組相比，Nivolumab 單藥治療組顯著提高了1 年生存率（42% VS 24%）及無進展生存期（3.5 個月 VS 2.8 個月），并且具有可接受的安全性。基于以上試驗結果，2015 年Nivolumab 被美國食品藥品管理局批準，成為第一種用于非小細胞肺癌免疫治療的免疫檢查點抑制劑。另一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE010 中[3]，與多西他賽相比，Pembrolizumab 顯著改善了晚期非小細胞肺癌患者生存獲益及安全性，在2mg/kg 及10mg/kg Pembrolizumab 治療組OS 分別達10.4 個月及12.7 個月，而多西他賽治療組僅為8.5 個月，并且安全性方面表現優于多西他賽組。通過以上臨床試驗結果證明，PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期非小細胞肺癌二線治療中表現出良好的療效及安全性，成為了晚期非小細胞肺癌二線治療可靠手段和治療新選擇。

2.PD-1/PD-L 抑制劑在晚期非小細胞肺癌一線治療中的應用

基于PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期非小細胞肺癌二線治療中取得優異成果，PD-1/PD-L1 抑制劑在一線治療中研究廣泛開展。KEYNOTE024 Ⅲ期臨床試驗結果表明[4]，與單用化療藥物相比，Pembrolizumab 治療組ORR（44.8% VS 27.8%），mPFS（10.3個月VS 6.0 個月），且安全性更優。基于Pembrolizumab 在晚期非小細胞肺癌一線治療中的成果，2016 年美國食品藥品管理局批Pembro-lizumab 作為轉移性晚期非小細胞肺癌一線治療用藥。近期KEYNOTE042 研究結果表明[5]，在PD-L1 ≥1%晚期非小細胞肺癌患者中，使用Pembrolizumab 仍可以得到生存獲益，表明使用Pembrolizumab 可能使更多非小細胞肺癌患者受益。在Nivolumab 在晚期非小細胞肺癌患者治療研究中[6]，在先前未進行治療的患者或PD-L1 表達≥5%患者中，Nivolumab 治療組mOS（14.4 個月 VS 13.2 個月）、PFS（4.2 個月 VS 5.9 個月）未見明顯治療效果，即使在PD-L1 表達≥50%患者中，Nivolumab治療組較化療組仍未見明顯治療效果。

3.PD-1/PD-L 抑制劑在晚期非小細胞肺癌三線治療中的應用

目前PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期非小細胞肺癌三線治療中研究有限。BRICH Ⅱ臨床試驗是同時Atezolizumab 進行一線、二線、三線治療的臨床試驗[7]，結果顯示mOS 分別為23.5 個月、15.5 個月及13.2 個月，三線治療PFS 及ORR 為2.8 個月和18%，此項實驗結果提示了PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期非小細胞肺癌三線治療中的效果。另一項ATLANTIC 臨床試驗中[8]，在PD-L1 ≥25%且EGFR、ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌患者，durvalumab 單抗ORR 為12.2%，低于EGFR、ALK 陰性患者及PDL1 ≥90%患者。PD-1/PD-L1 抑制劑用于晚期非小細胞肺癌患者Ⅲ期臨床試驗仍較少，需要進一步臨床試驗證實PD-1/PD-L1 抑制劑療效。

4.PD-1/PD-L 抑制劑用于晚期小細胞肺癌治療面臨的挑戰

盡管目前PD-1/PD-L1 抑制劑在肺癌治療方面已取得一定的成果，且已較廣泛的應用于臨床實踐中，但目前在晚期非小細胞肺癌臨床治療中，PD-1/PD-L1 抑制劑有效率僅約20%，且有較大部分人群對于免疫抑制劑治療無效[9]。因此如何尋找有效預測指標、irAEs（免疫相關不良反應）出現、及如何進一步確定免疫聯合治療方案等挑戰。隨著癌癥分子機制的逐漸清晰，及靶向藥物等新型治療手段的應用，晚期非小細胞肺癌患者的療效監測也取得了更多的手段[10]。免疫檢查點抑制劑臨床應用逐漸廣泛，irAEs 成為更多臨床醫師的關注問題。盡管眾多臨床試驗結果顯示應用PD-1/PD-L1 抑制劑發生3、4 級不良反應發生率與化療不良反應發生率相近，并已展現出其安全性，但一些學者認為聯合治療會提高不良反應的發生率，因此，在PD-1/PD-L1抑制劑應用過程中，應注意免疫檢查點抑制劑不良反應的監測，如實驗室指標監測、體格檢查等，降低使用風險。隨著腫瘤治療手段的不斷增加，在傳統手術、放療、化療的基礎上，血管表皮生長抑制劑、CTL4 抑制劑等多種新型治療手段也應用于臨床。免疫檢查點抑制劑如何進行聯合才能達到最佳的生存獲益，及其應用的安全性、耐受性等仍需進一步探索。隨著聯合治療的不斷研究和嘗試，晚期非小細胞肺癌的治療策略也將更加清晰化、合理化。

5.小結

近年來，隨著對于免疫檢查點抑制劑的重視及不斷研究，PD-1/PD-L1 抑制劑已用于晚期非小細胞肺癌一線、二線及三線治療，也為臨床醫生提供了一項新的治療選擇。越來越多的癌癥患者從中獲益。但免疫檢查點抑制劑發現較晚，目前對于免疫腫瘤學的認知仍然是冰山一角，因此對于確定預測性生物標志物、如何選擇適用人群、免疫相關不良反應及如何合理搭配多種治療方法等仍存在很多思考。但我們可以預見，隨著免疫生物指標的不斷豐富和完善，以及聯合治療臨床試驗的不斷開展，未來免疫治療發展方向是個體化、整體化的。

目前我國免疫檢查點抑制劑應用仍在起步狀態，且在臨床實踐中存在費用較高、選擇優勢人群及療效難以預測等困難。我們需要更多的臨床及基礎研究，探索中國人療效預測及預后指標，為更多的癌癥患者帶來生存獲益。