新型冠狀病毒肺炎患者肝功能異常的相關(guān)臨床分析

陳 賽，劉海艇，李 鐵，桂 嶸,張軍華

（1.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院輸血科，長沙410013；2.岳陽市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖南岳陽 414000 ）

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)目前正在全球范圍內(nèi)暴發(fā)，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生活質(zhì)量。COVID-19由嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome，SARS-CoV-2）引起，該病毒屬于β冠狀病毒，具有潛伏期長（1～14天，平均6.4天）、發(fā)病期較長、傳染性極強(qiáng)的特點(diǎn)，通過其表面的S蛋白與受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ（angiotensin converting enzyme II，ACE2）結(jié)合入侵人體[1-2]。

研究[3-6]發(fā)現(xiàn)，COVID-19會(huì)對(duì)感染者的身體造成較大損傷。隨著病情進(jìn)展，COVID-19患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝損傷。目前已有關(guān)于肝損傷機(jī)制的研究報(bào)道，但各方所持觀點(diǎn)不一[7-9]。因此本研究收集湖南地區(qū)80例COVID-19確診病例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討COVID-19患者發(fā)生肝功能異常的相關(guān)性因素，為肝損傷的發(fā)生機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2020年1～3月間在湖南省岳陽市第一人民醫(yī)院治療的COVID-19患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[10]確診要求，即：①實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測(cè)SARS-CoV-2核酸陽性。②病毒基因測(cè)序，與已知的SARS-CoV-2高度同源。具備以上病原學(xué)證據(jù)之一即為確診。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)肝功能情況，將出現(xiàn)肝損傷的患者納入肝功能異常組，肝功能正常的患者納入對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往嚴(yán)重肝腎功能不全；②既往嚴(yán)重肝膽系統(tǒng)疾病；③臨床資料不全者。

1.2 儀器與試劑 生化分析采用全自動(dòng)生化分析儀（BS800，中國邁瑞公司）進(jìn)行檢測(cè)，試劑為該儀器配套試劑。

1.3 方法 通過院內(nèi)電子病例系統(tǒng)獲得患者相關(guān)臨床資料，包括既往史、性別、年齡、住院天數(shù)、實(shí)驗(yàn)室檢查等結(jié)果。其中實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)主要是肝功能檢查、凝血功能檢查。

1.3.1 肝功能異常的判斷標(biāo)準(zhǔn):患者入院后在空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周靜脈血2ml于普通生化管（紅頭），經(jīng)離心機(jī)離心，采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行肝功能檢測(cè)，檢驗(yàn)指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase,AST）、總 膽 紅 素（total bilirubin,TBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）。參考值分別是：7～40U/L，13～35U/L，1.7～25μmol/L，7～45U/L和45～125U/L，以上指標(biāo)一項(xiàng)以上超出正常值上限即為肝功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 由于本研究是在傳染病暴發(fā)期間進(jìn)行的，因此，未通過正式假設(shè)來估計(jì)樣本量，并且本研究納入了符合納入標(biāo)準(zhǔn)的最大患者數(shù)。

采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、百分率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)、方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入80例COVID-19性患者見表1。男41例（51.25%），女39例（48.75%）；肝功能異常組45例，男性23例（51.11%），女性22例（48.89%），年齡49.8±17.7歲；對(duì)照組35例，男性18例（51.43%），女性17例（48.57%），年齡47.9±13.5歲。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組具有較強(qiáng)可比性。

表1 肝功能異常組和對(duì)照組的一般資料[n（%）]

2.2 基礎(chǔ)疾病與COVID-19患者肝損傷相關(guān)性分析 見表2。肝功能異常組中并發(fā)基礎(chǔ)疾病患者18例（40%），對(duì)照組中并發(fā)基礎(chǔ)疾病患者13例（37.1 4%），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。基礎(chǔ)疾病與COVID-19患者肝損傷無明顯相關(guān)性。

表2 肝功能異常組和對(duì)照組合并基礎(chǔ)疾病情況[n（%）]

2.3 肺炎嚴(yán)重程度與COVID-19患者肝損傷相關(guān)性分析 患者入院時(shí)按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[10]，綜合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果分為輕型組、普通型組、重型組、危重型組。肝功能異常組輕/普通型17例，重/危重型28例，對(duì)照組輕/普通型28例，重/危重型7例。兩組肺炎嚴(yán)重程度比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.822，P＜0.05）。肺炎嚴(yán)重程度與COVID-19患者肝損傷具有相關(guān)性。

2.4 炎癥因子與COVID-19患者肝損傷相關(guān)性分析 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肝功能異常組超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平（35.8±43.6mg/L）與對(duì)照組（20.1±21.7mg/L）相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組與hs-CRP正常值（0～8mg/L）比較，均明顯高于正常值（均P＜0.05）。炎癥因子與COVID-19患者肝損傷無明顯相關(guān)性。

2.5 COVID-19肝功能異常的影響因素 Logistic回歸分析將單因素分析中不同肝功能組中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入到COVID-19肝功能異常的影響因素Logistic回歸分析模型中，以患者是否發(fā)生肝功能障礙為應(yīng)變量（正常=0，異常=1），以肺炎嚴(yán)重程度為自變量（輕/普通型=0，重/危重型=1）進(jìn)行二分類Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，肺炎嚴(yán)重程度是COVID-19患者出現(xiàn)肝功能異常的主要危險(xiǎn)因素（P=0.009，OR=3.836，95%CI 1.388～10.544）。

3 討論

COVID-19是一種由SARS-CoV-2感染所致的新型疾病。由于尚無特效藥，全球范圍內(nèi)COVID-19感染、死亡人數(shù)持續(xù)上升。目前COVID-19導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制尚不明確。主流觀點(diǎn)認(rèn)為，COVID-19患者發(fā)生肝損傷是患者自身并發(fā)基礎(chǔ)疾病、炎癥因子風(fēng)暴[11-14]、藥物性肝損傷[13，15-17]、應(yīng)激性肝損傷等多方因素綜合導(dǎo)致。本研究將基礎(chǔ)疾病、炎癥反應(yīng)、疾病嚴(yán)重程度納入到肝損傷的相關(guān)因素分析。由于COVID-19患者治療用藥，如洛匹那韋利托那韋、奧司他韋，在個(gè)體之間沒有差異，用藥量也無法查詢，因此藥物性損傷機(jī)制在本研究中未被包含。

在基礎(chǔ)疾病方面，納入研究的患者主要是并發(fā)高血壓、糖尿病。理論上，糖尿病患者會(huì)發(fā)生微血管病變、微循環(huán)障礙等，累及肝臟發(fā)生損傷。此外，服用降糖藥、降壓藥，藥物本身和藥物之間的相互作用也會(huì)導(dǎo)致肝損傷[18-19]。因此，本身具有基礎(chǔ)疾病的人感染SARS-CoV-2后，肝臟損傷可能會(huì)進(jìn)一步加重。然而就本研究所收集的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)COVID-19患者并發(fā)基礎(chǔ)疾病情況與發(fā)生肝損傷在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有聯(lián)系，即并發(fā)基礎(chǔ)疾病與否同肝損傷無關(guān)。由于納入的病例并發(fā)基礎(chǔ)疾病患者數(shù)量少，且對(duì)基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度無法查證，基礎(chǔ)疾病與肝損傷的單因素分析在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可能存在較大偏差。

有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體在感染SARS-CoV-2后，會(huì)發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴[20]，這很有可能是造成肝損傷的重要原因[8,21]。細(xì)胞因子是一種具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)功能的分子，機(jī)體遭受病毒入侵后，免疫系統(tǒng)會(huì)迅速反應(yīng)保護(hù)人體不被感染，然而免疫反應(yīng)被過度激活后反而會(huì)傷害自身器官系統(tǒng)。SARS-CoV-2過于強(qiáng)大以至于輕微的免疫反應(yīng)無法將其殺滅，因此免疫細(xì)胞會(huì)大量分泌、釋放炎癥介質(zhì)、氧自由基、溶酶體酶等，這會(huì)引起免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)制失控，在機(jī)體內(nèi)引發(fā)全身性炎性反應(yīng)，這就是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”[22]。本研究發(fā)現(xiàn)同樣可以反映炎癥反應(yīng)的指標(biāo)hs-CRP[23-24]在兩組比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但都遠(yuǎn)高出正常值。這可能意味著炎性反應(yīng)與病情進(jìn)展無相關(guān)性，即輕型患者體內(nèi)也有可能產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，造成肝損傷。

納入的患者在入院時(shí)按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[10]進(jìn)行臨床分型，本研究發(fā)現(xiàn)肺炎嚴(yán)重程度在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步做logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)肺炎嚴(yán)重程度是肝損傷的危險(xiǎn)因素，這說明重/危重型患者相比于輕/普通型患者而言，發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更大。

綜上所述，肺炎患者出現(xiàn)肝功能異常與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。結(jié)合目前的疾病臨床診治情況可以發(fā)現(xiàn)，若是治療不及時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者病情加重，會(huì)進(jìn)一步引發(fā)肝臟嚴(yán)重?fù)p傷。因此，對(duì)于COVID-19早診斷、早治療是非常必要的。由于本研究觀察對(duì)象有限，關(guān)于COVID-19肝損傷機(jī)制的研究還需要臨床擴(kuò)大觀察量以進(jìn)行深入研究。