柴胡加龍骨牡蠣湯治療原發性高血壓的Meta分析及GRADE評價

衛靖靖，李彬，李興淵，王永霞，于瑞，趙安社，朱翠玲，朱明軍*

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州)

0 引言

原發性高血壓是一種常見的慢性非傳染性疾病，其發病率高，是心腦血管疾病死亡的重要危險因素之一[1]。當前，我國高血壓患者的知曉率、治療率和控制率方面整體仍處于較低的水平，其主要并發癥如冠心病、腦卒中、心力衰竭及慢性腎臟病的致殘致死率高，嚴重損耗公共醫療資源，給社會與家庭造成沉重負擔，已成為我國乃至世界居民健康的重大公共衛生問題[2]。

目前，一線降壓藥物在治療高血壓方面具有藥效強且平穩等優點，但其不良反應及難以個體化治療亦不可忽視。高血壓歸屬祖國醫學 “頭痛”、“眩暈”“郁證”等范疇，臨床常見肝陽上亢、痰濕聚盛、陰虛陽亢等中醫證型，其治則多以平肝潛陽、祛痰通絡、滋陰疏肝等為法[3]。柴胡加龍骨牡蠣湯為臨床常用經方，具有平肝潛陽、疏肝解郁、重鎮安神之效，對于高血壓的治療效果明顯，能夠有效調控血壓，改善患者的臨床癥狀[4,5]。柴胡加龍骨牡蠣湯治療高血壓的臨床研究現已形成一定規模，并且進行了較為深入的機制研究，但其臨床有效性及安全性尚未得到系統評價。本研究通過納入有關柴胡加龍骨牡蠣湯治療原發性高血壓的隨機對照試驗，對其臨床療效與安全性進行總結分析，以期更好的為臨床決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

中英文臨床隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象

所有患者均符合原發性高血壓的公認診斷標準，中醫診斷標準主要參照參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]等國內認可的診斷標準；西醫診斷主要參照中國高血壓防治指南、歐洲高血壓防治指南或其他國內外認可的診斷標準[7-9]。

1.1.3 對照措施

對照組采用常規療法，主要包括常規一線降壓西藥(包括血管緊張素轉換酶抑制藥、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、鈣通道拮抗劑、利尿藥等)、健康指導和一般日常運動等。且對照組均未有額外的中醫藥治療方案。

1.1.4 干預措施

柴胡加龍骨牡蠣湯加減(煎劑、顆粒劑等)或者在對照組常規療法及輔助治療的基礎上聯合柴胡加龍骨牡蠣湯加減(煎劑、顆粒劑等)。

1.2 排除標準

試驗設計非隨機對照，存在明顯數據有誤以及結局指標不符的文獻；重復文獻、綜述、基礎實驗、病例報告、會議經驗等文獻；合并急癥、重要臟器功能衰竭或手術/圍手術期者；妊娠、計劃妊娠婦女。

1.3 結局指標

①血壓水平(收縮壓與舒張壓水平)；②降壓療效[10]，降壓治療有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%；③中醫證候積分；④安全性指標(不良反應或不良事件等)。

1.4 文獻檢索

主要采用計算機檢索方式獲取。中文數據庫包括：CNKI、WanFang、VIP 、Sino Med；外 文 數 據 庫 主 要 有：Embase、PubMed、the Cochrane Library等數據庫，檢索時限為各數據庫建庫起至2020年06月，中文檢索詞包括“柴胡加龍骨牡蠣”“高血壓病”“眩暈”“隨機對照試驗”等，英文檢索詞 包 括“Chaihu Jia Longgu Muli”“hypertension” “Vertigo”“Randomized controlled trial”，采用主題結合自由詞檢索，或單用主題詞或自由詞進行檢索以保證文獻檢索的完整性。

1.4.1 文獻篩選與數據提取

2位研究員根據納入和排除標準進行文獻篩選，通過Endnote軟件對檢索文獻進行管理。使用Excel建立資料提取表，資料提取包括：納入文獻基本信息、樣本量、性別、年齡、診斷標準、設計方法、干預對照措施、結局指標及安全性指標等。資料提取表交叉核對，分歧數據由第3位研究員審定。

1.4.2 質量評價

根據Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中的隨機對照試驗偏倚風險評估工具，對納入文獻進行方法學質量評價。

1.5 證據質量GRADE評級

根據國際上通用的GRADE系統評價證據質量和推薦等級。依據該療效評估結果的可信度將證據質量等級劃分為高質量、中等質量、低質量與極低質量。推薦等級可分為“強”“弱”兩種。其中，“強推薦”表示確信該干預措施利大于弊；“弱推薦”表示干預措施有可能利大于弊，但評價者把握不大。

1.6 統計學方法

運用Rev Man 5.3軟件進行系統評價。計數資料采用相對危險度(RR)表示，連續性資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)表示，并計算效應值及其95%可信區間(CI)。對各效應合并結果進行異質性檢驗：若I2≤50%且P＞0.1，認為異質性較小，選擇固定效應模型；反之I2＞50%且P≤0.1，說明存在較大異質性，采用隨機效應模型合并效應量，并進行亞組分析或敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

按照檢索策略，初步檢索文獻出137篇中英文文獻(中文文獻132篇，英文文獻5篇)。去除重復后剩余81篇，通過閱讀文題、摘要、全文復篩，剔除不符合納入標準的文獻，最終納入10篇文獻[11-20]，均為中文，篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

共納入10 篇RCT文獻，納入研究對象共計982 例，其中試驗組490 例，對照組492例。研究樣本量最大176例，最少為53例。所有研究均有明確的納入、排除標準，且均提及試驗組與對照組基線具有可比性，文獻特征表詳見表1。

所有研究中沒有單獨使用柴胡加龍骨牡蠣湯為干預措施。試驗組均以柴胡加龍骨牡蠣湯聯合單種降壓藥或聯合常規療法(多種一線降壓藥、健康指導等)，其中兩項研究[14,15]加入耳穴埋豆輔助治療，對照組則是以常規西藥為主。1項研究[11]以柴胡加龍骨牡蠣湯顆粒劑為服用方式，其余研究均使用柴胡加龍骨牡蠣湯煎劑。

2.3 文獻質量評價

納入的10項研究中，其中5項研究[11，15-17，19]采用隨機數字表法，其余未提及具體隨機分配方法；1項研究[16]報告實施雙盲，且對照組使用安慰劑(模擬顆粒劑)；1項研究[12]療程描述不清，存在其他偏倚風險；所有研究對分配方案隱藏描述不清楚，所有研究均具體描述干預措施及結局指標；1項研究[11]病例脫落5例，1項研究[16]病例脫落8例，其余均未報道退出或失訪的情況。文獻方法學質量評價具體描述見表2，偏倚風險評估見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 收縮壓(SBP)水平

8項 研 究[11，13-19]報 告 了 兩 組 患 者 的SBP改 善 情況，共涉及822例患者，異質性檢驗，各研究間異質性顯著(P＜0.00001，I2=82%)，依據隨機效應模型合并分析，Meta分析結果顯示：柴胡加龍骨牡蠣湯試驗組在降低患者SBP水平方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-6.32，95%CI(-8.89，-3.75)，P＜0.00001]，見圖3。

通過上述節約里程法一系列的計算與規劃，現只需使用1輛車型I與兩輛車型II使用人次3次，總車程也將減少21.9KM，這將大大節約我們的成本，也解決了無序性問題和車輛搭配的問題。

為進一步探查異質性來源，根據試驗聯合降壓藥種類進行亞組分析。①柴胡加龍骨牡蠣湯聯合鈣離子通道拮抗劑(CCB)組納入4項研究，各研究間同質性較好(P=0.15，I2=44%)，采用固定效應模型進行Meta分析結果顯示，與對照組比較，試驗組降低SBP水平方面具有統計學意義[MD=-3.29，95% CI(-4.25，-1.83)，P＜0.00001]。②柴胡加龍骨牡蠣湯聯合耳穴埋豆及常規療法組納入2項研究，各研究見無明顯異質性(P=0.81，I2=0%)，使用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組較對照組降低SBP水平有統計學意義[MD=-16.8，95% CI(-21.14，-12.45)，P＜0.00001]。③柴胡加龍骨牡蠣湯聯合血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)組、柴胡加龍骨牡蠣湯聯合常規療法組各納入1項研究，故僅做描述性分析。依據亞組分析可得，柴胡加龍骨牡蠣湯聯合耳穴埋豆及常規療法組在降低SBP水平方面，結果更為明確，異質性較低，但該可信度需要進一步商榷。詳見圖4。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究方法學質量評價具體描述

圖2文獻偏倚風險圖

圖3 收縮壓水平改善的Meta分析

圖4收縮壓亞組分析

圖5 舒張壓改善情況的Meta分析

圖6 舒張壓亞組分析

2.4.2 舒張壓(DBP)水平

8項研究[11，13-19]報告了兩組患者的DBP改善情況，共計822例患者，各研究間存在異質性(P=0.0001，I2=76%)，使用隨機效應模型合并分析，結果顯示：柴胡加龍骨牡蠣湯試驗組在改善患者DBP水平方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.77，95%CI(-5.61，-1.94)，P＜0.0001]，見圖5。

根據試驗聯合降壓藥種類進行亞組分析，以降低研究異質性。①柴胡加龍骨牡蠣湯聯合CCB組納入4項研究，研究間異質性較大(P=0.0003，I2=84%)，采用隨機效應模型進行Meta分析結果顯示，試驗組降低DBP水平方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.68，95% CI(-6.63，-0.73)，P=0.01]。②柴胡加龍骨牡蠣湯聯合耳穴埋豆及常規療法組納入2項研究，各研究間無異質性(P=0.94，I2=0%)，固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組能夠有效降低DBP水平，差異有統計學意義[MD=-7.65，95% CI(-11.03，-4.27)，P＜0.00001]。③柴胡加龍骨牡蠣湯聯合ACEI組、柴胡加龍骨牡蠣湯聯合常規療法組各納入1項研究，故僅做描述性分析。根據亞組分析可得，柴胡加龍骨牡蠣湯聯合耳穴埋豆及常規療法組在改善患者DBP水平方面，效果更為優越，異質性較低，但該可信度尚需進一步明確。詳見圖6。

2.4.3 降壓療效

5項研究[12，14，15，17，20]報道了療程結束后降壓療效(顯效、有效視為有效，無效、加重視為無效)，共計400例患者，研究間異質性較小(P=0.15，I2=41%)，固定效應模型Meta分析結果顯示，柴胡龍骨牡蠣湯試驗組能夠提高降壓療效，具有統計學意義[RR=1.26，95% CI(1.14，1.39)，P＜0.00001]，見圖7。

2.4.4 中醫證候積分

4項研究[13-15，20]共358例患者報道了中醫證候積分指標，且判定標準一致。各研究間無明顯異質性(P=0.51，I2=0%)，固定效應模型薈萃分析顯示：試驗組患者中醫證候積分改善顯著優于對照組，差異有統計學意義[MD=-5.27，95% CI(-6.12，-4.42)，P＜0.00001]，見圖8。

2.4.5 安全性指標

納入的10 項研究中，共有4項研究[14-16，20]報告了安全性指標，其中1項研究[20]試驗組報道未見任何不良反應，其余各組報道了不良反應出現，其不良反應多為頭暈、惡心、干咳、胃腸道反應等，均不影響試驗研究的進行，且未出現肝、腎功能異常，具體情況見表3。

2.4.6 證據質量GRADE評級

采用GRADE 3.2對納入研究的結局指標進行證據質量評級，主要依據以下5個因素進行質量評估：研究局限性(Limitations)；研究結果不一致(Inconsistency)；存在間接證據(Indirectness)；結果不確定(Imprecision)；報告偏倚(reporting bias)。結果顯示：柴胡加龍骨牡蠣湯治療原發性高血壓的相關結局指標的證據質量評級多為低級或極低級，詳見圖9。

圖7降壓療效的Meta分析

圖8 中醫證候積分的Meta分析

圖9 GRADE證據評價

表3 不良反應發生情況

3 討論

原發性高血壓是全球范圍內的公共衛生問題，相關研究表明[21]，血壓水平與心腦血管事件發生的風險呈獨立、直接、連續的正相關關系，SBP每升高20mmHg或DBP每升高10mmHg，則心、腦血管病發生的風險倍增。目前，臨床治療原發性高血壓，主要采用一線降壓藥聯合使用，但仍有部分患者血壓控制欠佳，且在實際治療中，單純西藥治療易引起多種不良反應，如面部潮紅、頭痛、水腫、干咳、血尿酸增高等[22]。因此，近些年臨床將治療原發性高血壓研究重點轉向中西醫聯合治療，即在常規治療基礎上加用中醫干預措施，進而提高血壓控制療效，改善患者生活質量。柴胡加龍骨牡蠣湯源自《傷寒論》，是臨床治療少陽陽明合病的經典方劑，少陽陽明合病，多夾火上沖，風陽上擾，引發眩暈癥狀，又少陽為樞，樞機不利則肝氣郁結，致使郁證，因此，針對肝陽上亢、肝郁氣滯等證，柴胡加龍骨牡蠣湯不僅能緩解頭痛頭暈、急躁易怒、抑郁焦慮等癥狀，還能調控血壓、通便。現代研究也證實[23-25]，柴胡加龍骨牡蠣湯能夠有效調節心血管系統功能，提升血管壁的彈性能力，改善血流動力學，降低患者血壓水平，同時宣通上下，治療腦卒中，有效降低神經系統損害，改善神經功能，調節情緒。

本研究首次系統評價了柴胡加龍骨牡蠣湯治療原發性高血壓的有效性和安全性，并通過GRADE軟件對納入研究的結局指標進行證據質量評級。根據上述Meta分析結果顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯試驗組能夠顯著降低患者SBP與DBP水平，提高降壓療效，改善中醫證候積分，各項結局指標均優于對照組，且安全性較好，無明顯不良反應的發生。此外，本研究根據聯合藥物不同，對血壓水平指標進行亞組分析，結果顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯聯合耳穴埋豆及常規療法組，改善血壓水平效果更加明確，但受文獻數量和整體證據質量GRADE評級較低的影響，上述結論仍需進一步驗證。

本研究尚存局限性：大多數研究的隨機化方案未詳細報告，分配隱藏及盲法應用較少提及，一定程度上降低了本研究的論證力；所有研究均未說明樣本量估算，納入研究的療程長短不一，可能導致結果異質性增加；納入研究中患者高血壓分級與危險程度并未精確區分，相應的治療方案也相差較遠，部分研究缺乏中醫辨證限定，降低了系統評價的證據強度；各研究使用的湯劑在藥物組成和劑量上有所差異，并且中藥煎劑與顆粒劑等不同劑型也存在一定差異；納入研究數量有限而未做漏斗圖，存在發表偏倚的可能。

本研究納入文獻的方法學質量和證據質量評級偏低，這啟示我們在未來科研中，要依據精準醫學概念，進一步制定標準化、可量化的臨床指標，參照國內國際上同類臨床試驗報告的結局指標，提升該研究的影響力和說服力。依據2020年國際高血壓協會指南[1]，今后相關研究可增加動態血壓監測，頸動脈彩超、心臟彩超、眼底檢查等影像學檢查，血白蛋白/肌酐比、血尿酸等實驗室檢查指標。原發性高血壓發病多與心理、社會、生理因素相關，且該病常常合并焦慮、抑郁，今后研究中可增加漢密爾頓焦慮量表、SAS焦慮自測量表、SDS抑郁自測量表等，加強高血壓患者生活質量的評定。制定嚴格統一的中醫證候標準，納入符合柴胡加龍骨牡蠣湯辨證類型的患者，建立起一套規范的中醫療效的評價標準。

基于現有證據，柴胡加龍骨牡蠣湯治療原發性高血壓可進一步調控血壓水平、提升降壓療效標、改善中醫證候積分，且安全性較好。但由于納入研究質量整體一般，期待更多設計嚴謹、實施規范的多中心隨機對照雙盲試驗來進一步驗證柴胡加龍骨牡蠣湯治療原發性高血壓的臨床價值。