針灸與藥物治療帶狀皰疹后遺神經痛療效比較的Meta分析

查慶平，杜元灝，李晶，張晶晶，陳林玲

(1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 ；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸研究所，天津；3.山西中醫藥大學，山西 太原)

0 引言

帶狀皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia，PHN)為帶狀皰疹(Herpes Zoster，HZ)皮疹愈合后遺留神經痛，疼痛持續1個月及以上，是帶狀皰疹后最常發生的后遺癥。因其定義未統一，PHN的發病率及患病率各異，薈萃分析數據顯示每年每10萬人群中會有3.9～42.0人發生PHN。雖然帶狀皰疹年發病率不高，約為3～5‰，但其9%～34%會發生PHN。隨著年齡的增加，帶狀皰疹和PHN的發病率及患病率均有逐步升高的趨勢，60歲及以上的帶狀皰疹患者中PHN發生率約為65%，70歲及以上者中可高達75%[1]。

有研究報道，60%的患者生活受到干擾，曾經或經常有自殺想法，超過40%的患者中-重度妨礙日常生活，伴有中-重度睡眠障礙，嚴重影響患者總體生命質量。近年，眾多文獻報道針灸療法對PHN有確切療效，且不良反應較少，但縱觀相關臨床文獻，發現針灸療法手段雖然多樣，但是文獻質量普遍偏低，研究結果缺乏說服力，故本研究采用循證醫學方法，深入分析針灸療法對帶狀皰疹后遺神經痛的效應，以期為將來科研和臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索來源及策略

1.1.1 檢索來源

檢索中文數據庫中國知網(CNKI，1978—2018年)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1979年-2018年)、維普中文數據庫(VIP，1989年-2018年)、萬方數據庫(WF，1989年-2018年)，外文數據庫Cochrane圖書館、PubMed。所有檢索均截至2018年11月10日。

1.1.2 檢索策略

#1針灸(acupuncture)(主題詞)OR針刺(acupuncture)OR溫針療法(Warm needling therapy)OR火針(Fire needle)OR刺絡拔罐(Puncture and cupping)OR電針(Electroacupuncture)OR灸 法(Moxibustion)OR圍 刺 療 法(Surrounding needling therapy)；#2神經痛，帶狀皰疹后(Neuralgia，postherpetic)OR帶狀皰疹后神經痛(Postherpetic neuralgia，PHN)；檢索式=#1 AND#2。

1.2 納入標準

①隨機對照試驗；②有明確的診斷標準，如參照中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》，療效標準根據中華人民共和國衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》；③結局指標：有效率、模糊視覺疼痛等級評分(VAS評分)、漢密頓抑郁量表評分、睡眠質量評分、不良反應事件發生率等；④干預措施：治療組采用針灸或者聯合藥物治療治療；對照組采用藥物治療。

1.3 排除標準

①重復檢出或發表的文獻；②中文期刊英文版的文獻；③試驗組或對照組治療手段繁雜，雖然在治療干預過程中使用針刺方案，但不能判斷針刺療法是否在其臨床治療過程中發揮作用；④治療時皰疹局部破損處有細菌感染等的文獻；⑤伴有艾滋病等原發性疾病及其他嚴重性疾病的文獻。

1.4 文獻評價步驟

1.4.1 文獻篩選

采用統一納入標準，由2名研究者獨立閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，潛在的符合納入標準的文獻，研究人員需要根據納入和排除標準，最終確定是否納入研究，查找中進行交叉核對，如果存在納入結果不一致情況，由第三人負責完成重新進行評價，協商后統一納入文獻結果。文獻篩選流程見圖1。

1.4.2 文獻質量評價

由RevMan提供的風險評估工具進行文獻風險評價，利用改良的Jadad量表評價文獻質量：①是否采用正確的隨機方法；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④是否有撤出或退出，有撤出或退出時，是否描述了撤出或退出的數目和理由。即：采用正確的隨機方法得2分，僅描述為隨機得1分；說明隨機分配辦法者得2分，僅表明使用隨機數字表得1分；雙盲，共2分，有明確的雙盲實現辦法方法者得2分，僅陳述為盲法得1分；撤或退出者，共1分，提及試驗有無參與者退出情況者得1分。1-3分為低質量文獻，4-7分為高質量文獻。由2人單獨進行質量評價，當發生結論不一致時通過商議處理。

1.4.3 納入研究的偏倚風險評估

依據Cochrane網的“偏倚風險評估工具”對納入研究進行偏倚風險評價：①隨機序列的生成；②分配隱藏；③對參與者與操作者采用盲法；④對數據評價者采用盲法；⑤不完整的數據；⑥造擇性報告；⑦其他偏倚。

1.5 資料分析

采用RevMan5.3軟件對結局指標的相關數據進行統計分析，采用漏斗圖分析潛在的發表性偏倚。計量資料采用權重均數差(weightmeandifference，WMD)表示，計數資料采用比值比(odsratio，OR)，95CI(confidenceinterval，CI)表示其可信區間。納入研究異質性檢驗采用Q檢驗與I2檢驗，若結果為P＞0.10，I2≤50%，說明納入研究間存在同質性，則采用固定效應模型；若P≤0.10，I2＞50%，說明納入研究間存在異質性，且未找到異質性原因，則采用隨機效應模型合并分析。如納入數據無法進行Meta分析時，則使用描述性分析。

2 結果

2.1 檢索文獻結果

初步檢出相關論文3196篇，經閱讀題目、摘要、全文后，最終納入合格論文13篇，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻特征及文獻評價

根據納入的文獻，進行有效信息提取，歸納提煉評價后見表1。

2.3 文獻特征

2.3.1 研究類型

納入的13篇文獻均為隨機對照試驗，大多為兩組間對照。

2.3.2 研究對象

文獻的病例均來源于醫院門診或住院部，有11篇文獻有明確的診斷標準，其中有3篇[6,7,14]采用《中醫病癥診斷療效標準》，2篇[2,11]采用美國神經病協會所定義的帶狀皰疹后遺神經痛病診斷，其余還有《中醫皮膚性病學》《中西醫結合皮膚病學》《臨床疼痛治療技術》等。

2.3.3 干預措施

試驗組有用浮針+甲鈷胺、浮針+阿米替林、電針+GBP膠囊、三棱針刺血、針刺+梅花針、針刺+藥線灸、芒針+刺絡拔罐、針刺等。對照組中有用阿米替林片、GBP膠囊、卡馬西平、維生素B1、維生素B12、可普芬片、甲鈷胺片、消炎痛片等。

2.3.4 測量指標

大多數文獻采用治愈率、有效率、VAS評分，另外還有少數文獻采用了睡眠質量評分、SF-MPQ等。

2.4 偏倚風險評價

13篇RCT文獻中均提到運用隨機數字表進行隨機分組，1篇[2]提到用牛皮信封的分配序列的方法，均沒有提及盲法的使用，2篇[3,4]RCT文獻提到退出病例，2篇[12,14]RCT文獻提到隨訪病例的記錄。其余偏倚風險指標均在文獻中沒具體闡述，不能確定。詳見圖2。

表1 納入 meta 分析文獻的特征

圖2 納入本文的所有文獻偏倚風險分析

2.5 不良反應及安全性評價

13篇RCT文獻中有2篇[2,3]治療組實施方法在臨床過程中發現不良反應，分別為皮下淤血和胃腸道反應，5篇[2，3，11，13，14]對照組方法在臨床過程中發現嗜睡、眩暈、頭痛、胃腸道反應等不良反應，相對于對照組，治療組安全性較好。

2.6 基線比較

所納入的13篇研究報告的年齡、性別、病程等一般情況分布相似，具有可比性(P＞0.5)。各研究的試驗組與對照組之間的基線一致。

2.7 Meta分析結果

2.7.1 針灸vs西藥

①總有效率：共納入10篇研究，共824例觀察對象。研究間不存在異質性(P=0.99，I2=0%)，則采用固定效應模型，結果顯示針灸在改善綜合指標上明顯優于西藥(卡馬西平、維生素B1、維生素B12、甲鈷胺、扶他林軟膏、普瑞巴林膠囊、可普芬片、維生素E、消炎痛片、吲哚美辛腸溶片等)，差異有統計學意義(OR=4.72，95%CI[3.08，7.22]，P＜0.00001)，詳見圖3。②VAS評分：共納入10篇研究，共824例觀察對象。研究間存在異質性(P＜0.00001，I2=97%)，則采用隨機效應模型，結果顯示針灸在減輕疼痛方面優于西藥，合并效應量檢驗具有統計學意義(MD=-1.88，95%CI[-2.41，-1.35]，P＜0.00001)，詳見圖4。

2.7.2 針灸+西藥vs西藥

①總有效率：共納入3篇研究，共190例觀察對象。研究間不存在異質性(P=0.98，I2=0%)，則采用固定效應模型，結果顯示針灸聯合西藥(阿米替林片、GBP膠囊、甲鈷胺)在改善綜合指標上明顯優于西藥，差異有統計學意義[OR=3.98，95%CI[1.47，10.76]，P=0.006]，詳 見 圖5。②VAS評 分：共納入2篇研究，共128例觀察對象。研究間不存在異質性(P=0.53，I2=0%)，則采用固定效應模型，結果顯示針灸聯聯用(GBP膠囊、甲鈷胺等)減輕疼痛優于單用同一種西藥，差異有統計學意義(MD=-0.98，95%CI[-1.54，-0.42]，P=0.0006)，詳見圖6。③SF-MPQ評分：共納入2篇研究，共122例觀察對象。研究間存在異質性(P=0.0001，I2=93%)，則采用隨機效應模型，結果顯示針灸聯聯用(阿米替林片、甲鈷胺等)減輕疼痛優于單用同一種西藥，差異有統計學意義(MD=-1.85，95%CI[-3.55，-0.14]，P＜0.03)，詳見圖7。

圖3 針灸vs西藥總有效率meta分析

圖4 針灸vs西藥VAS評分meta分析

圖5 針灸+西藥vs西藥總有效率meta分析

圖6 針灸+西藥vs西藥VAS評分meta分析

圖7 針灸+西藥vs西藥SF-MPQ評分meta分析

2.7.3 發表偏倚

對納入研究的療效進行漏斗圖分析，通過其對稱性判別偏移的大小。所納入的13篇研究的漏斗圖(見圖8)，其圖型較對稱，可認為本研究的偏倚較小。

圖8 漏斗圖

3 討論

PHN定義較多，目前常將該疾病臨床治愈后持續疼痛超過3個月定義為后遺神經痛，持續疼痛時間短則1～2年，甚者超過10年，一般病史約長達3～5年。 PHN的發生和帶狀皰疹的發病部位密切相關，Bowsher研究發現在眼部帶狀皰疹患者中PHN發生率較多[15]。PHN發病同年齡呈正相關[16-17]，隨著年齡的增長，其發生率隨之上升，其程度更嚴重。當前，PHN 病因機理還未明確，具體包括兩方面：一是和周圍神經組織病變相關，具體顯示出周圍神經干炎癥與神經損傷后傳導障礙；二是和中樞神經異常有關，初步認為是丘腦對疼痛控制功能變化具有直接聯系[16]。針灸治療帶狀皰疹后遺神經痛的可能機制[18]：現代神經解剖證實，脊神經后支分布于夾脊穴附近，針刺皰疹相應神經節段分布區域夾脊穴，可刺激其深層交感神經干、交感神經椎旁節及其與脊神經相聯系的灰、白交通支，阻滯神經中的痛覺纖維傳導。同時，針刺既能提高痛閾和耐痛閾，還能減輕疼痛引起的不良情緒反應。針刺不僅能激活腦內的內阿片肽系統，增加腦內阿片肽釋放，還能增加腦內5-HT的合成、釋放和利用，減少外周5-HT含量，從而發揮鎮痛作用；針刺還能激活多巴胺系統和外周和中樞乙酰膽堿能系統，增加針刺鎮痛效應。

本次研究共納入13篇項隨機對照試驗，共計1014例病例。納入的文獻質量大都偏低，大多數為樣本量在60-120例左右的隨機對照試驗，缺乏大樣本，缺少合適的雙盲試驗證據，后期隨訪記錄不完整。從偏倚風險分析來看，臨床結果真實性不高，有可能會給將來的臨床研究和科研工作帶來誤區。Meta分析表明，在治療帶狀皰疹后遺神經痛病癥上，針灸相對西藥有療效優勢，能夠提高總體總有效率，止痛方面也優于西藥，且不良反應較西藥偏低；針灸療法結合西藥對比單純西藥有增強療效的作用，止痛也優于單純應用西藥。通過整理文獻，作者發現目前在針灸療法治療帶狀皰疹后遺神經痛的文獻質量普遍偏低，缺少大樣本、合適的雙盲試驗證據，對試驗中發生的失訪、退出及不良事件記錄不詳細，后期隨訪記錄不完整。希望今后的針灸療法方面科研和臨床研究能夠遵循CONSORT聲明和STRICTOM標準進行，期望將來能夠有更多的高質量文獻及大樣本多中心臨床試驗提供分析，以明確地檢驗針灸療法臨床效果及相對其他治療方法的優劣勢，以期能夠為今后科研和臨床提供更寶貴的參考價值。