帕博利珠單抗聯合化療治療晚期肺腺癌不良反應的護理

崔承盼，蒲瑾，沈華，韋文，李雪瑩

(海軍軍醫大學第一附屬醫院，上海)

0 引言

肺癌居我國惡性腫瘤發病率和死亡率的第一位，每年新發病約73.3萬例，死亡約59.1萬例[1]。多數患者發現時已處于晚期，喪失手術機會，而傳統的治療方式以全身化療、放療和靶向治療為主。近年來，免疫治療，作為一種新型的治療腫瘤的手段，成為全世界的研究熱點。

程序性死亡受體-1(Programmed death-1，PD-1)抗體主要作用于T細胞膜上的抗PD-1分子，阻斷其與PD-L1及PD-L2配體的結合，促進特異性T細胞增殖和細胞因子釋放，從而增強有效的抗癌活性。抗PD-1抗體已在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及其他惡性腫瘤的治療中取得了良好的效果[2]。PD-1/PD-L1家族中最著名的當屬大名鼎鼎的K藥(帕博麗珠單抗，Keytruda)，目前美國FDA已批準為用于黑色素瘤及晚期非小細胞肺癌中。而Keytrudal聯合AC(培美曲塞+卡鉑)已經被批準為晚期非小細胞肺腺癌一線治療方案。

盡管包括抗PD-1/PD-L1抗體在內的腫瘤免疫治療已經取得了非常好的抗腫瘤療效，聯合化療有效率顯著高于單純化療組，但通過阻斷免疫檢查點增強腫瘤特異性免疫反應的同時，也會非特異性地激活免疫系統導致免疫穩態被破壞，導致與治療相關的特殊炎癥不良反應，即免疫相關不良反應(Immune-related adverse events，irAEs)[3]。阻斷PD- 1通路引起的irAEs主要影響皮膚、消化道、內分泌腺體、肝臟和肺等重要臟器，但同時也幾乎對其他任何器官組織具有潛在的影響[4-5]，且可發生在應用免疫療法的任意時間[6]。

國內目前對于應用抗PD-1單克隆抗體后患者出現免疫相關不良反應的觀察和護理文獻報道較少，尤其是針對晚期肺癌患者，為此，我們將2018年1月至2020年6月本科室20例采用抗PD-1單克隆抗體治療，共進行178次輸注的肺癌患者的護理體會報告如下：

1 臨床資料

1.1 研究對象

選取2018年1月至2020年6月期間在我院呼吸與危重癥醫學科收治的晚期肺腺癌患者共20例，其中IIIb期9例，V期11例，男性12例，女性8例，年齡41-72歲，平均 (60歲)，20例患者均為經過病理組織學或細胞學確診為IIIb/Ⅳ期肺腺癌患者。

1.2 研究方法

根據指南，經病理證實為腺癌，驅動基因陰性，PD-1＞50%的晚期肺腺癌患者，PD-1抑制劑聯合AC方案為一線首選，因此，20例患者均采用PD-1抑制劑(帕博利珠單抗注射劑，Keytruda)聯合AC方案(培美曲塞 800mg/kg d1+卡鉑 AUC=5 d1)的治療方案，3周為1個療程，每個療程用藥按Keytruda、培美曲塞、卡鉑的給藥順序靜滴，其中Keytruda采用推薦劑量2mg/kg，配合全身化療，每3周1療程。將Keytruda加入100mL生理鹽水中，輸液泵控制滴速，30min滴完，輸注前后用生理鹽水沖管，用藥期間若出現嚴重不良反應或無法耐受的毒性時予以減量或停藥。

2 結果

采用RECIST 1.1版(實體瘤療效評估標準)對臨床療效進行評估，其中1例完全緩解(CR)，10例部分緩解(PR)，9例疾病穩定(SD)。依據美國國家癌癥研究所(NCI)不良事件常用術語評定標準4.0版本，對用藥過程中出現的免疫相關性不良事件的嚴重程度進行分級，治療過程中出現不良反應包括：發熱(2例)、皮疹(5例，其中3例輕度，1例為重度)、乏力(5例)、胃腸道反應(4例)、骨髓抑制(2例，1例為II級，1例為V級)、甲狀腺功能減退(1例)、免疫性肺炎(1例)，不良反應中有19例完全緩解，1例部分緩解。

3 護理

3.1 心理護理

癌癥患者不僅要承受身體上的痛苦，更要面臨心靈上的打擊。研究表明，國內癌癥相關抑郁(CRD)的發病率可高達65%-78%，以婦科腫瘤、鼻咽癌和肝癌相對高發[7]，而精神壓抑會導致癌癥患者內分泌失調、免疫力降低，使病情惡化[8]。美國醫師學會建議對婦科癌癥患者進行隨訪時，要著重評估患者的負性情緒如焦慮、抑郁、自殺傾向等，早期發現并給予相應的心理支持和藥物治療，進而延長患者的生存時間，提高患者生活質量[9]。用藥前，首先與家屬和患者進行充分的溝通，建立相互信賴、醫患關系，向患者及家屬介紹帕博利珠單抗，培美曲塞和卡鉑這三個治療藥物，詳細解答治療過程、用藥注意事項、可能出現的藥物不良反應、以及相應的處理方法，疏導患者對于化療的恐懼和緊張的情緒。

3.2 用藥護理

化療前對于患者進行全面的評估，如血常規、肝腎功能、尿糞常規、心電圖等，根據說明書配置溶液：配置好的溶液是透明至輕微乳白色、無色至淺黃色，給藥前目測配置溶液有無顆粒物和變色。配置好的溶液在室溫下等待時間不超過6h，包括輸注的持續時間。不要在同一個輸液器中同時輸注其他藥物。用藥過程嚴格監測患者的生命體征，密切觀察病情，一旦發現異常情況，立即報告負責醫生并做好相應的記錄。

3.3 不良反應的護理

3.3.1 皮疹的護理

皮膚不良反應，是最常見的免疫相關性不良反應，約40%的患者有不同程度的皮膚不良反應[10]，大部分皮膚不良反應為輕中度，通過對癥支持治療可以得到控制[11]，而少數嚴重的皮膚不良反應，可能危及患者的生命，如Steven-Johnson綜合征，大炮性類天皰瘡等[12]。

本組有5例患者出現皮疹，均表現為紅色斑丘疹樣皮疹。其中4例輕度，1例重度。4例輕度患者表現為用藥后1-2周后出現局部的斑丘疹樣皮疹，伴皮膚瘙癢，軀干部多件，予以口服開瑞坦、外用止癢地霜外涂1-2周，同時給予患者相應的護理指導：保持心情舒暢，避免進食辛辣刺激食物(如：辣椒、濃茶、咖啡、酒等)；避免穿著緊身衣褲，以全棉透氣為主；保持皮膚干燥，剪短指甲，避免用手抓破皮膚，引起皮膚感染；平日少用對皮膚有刺激性的清潔劑，清洗干凈后可分次外涂止癢乳膏，4例患者在以上治療1周后皮疹自行消退。另1例重度患者，靜滴完Keytruda藥物1天后出現全身多處皮膚瘙癢，隨后出現全身多發紅色斑丘疹樣皮疹，軀干及四肢較多，但無明顯呼吸困難、氣急等喉頭水腫癥狀，配合上述護理要點的同時，靜脈應用糖皮質激素：甲強龍20mg靜推，非那根肌注抗過敏處理，同時給予口服強的松序貫，口服抗組胺藥物，外涂潔膚乳膏，2周后該患者皮疹逐漸消退，強的松予以減量至停用。

圖1 重癥皮疹患者下肢皮疹表現

3.3.2 發熱的護理

發熱是另一個較多見的免疫不良反應。發生的原因與細胞因子釋放和免疫反應的非特異性活化有關[13]。多數患者表現為第一次輸注時，以低熱為主，極少數表現為高熱。護理上，用藥前可先于患者溝通，告知其用藥后可能會出現發熱等副作用，用藥期間注意規范輸液流程，避免輸液感染的情況出現。用藥后密切監測患者體溫情況，對于輕癥患者可予以對癥處理，對于高熱同時伴有寒戰的患者，要考慮到輸液反應的可能性，必要時行血培養，并應用糖皮質激素對癥處理。

本組有2例患者出現發熱，均為用藥后出現低熱，發熱前均無明顯畏寒寒戰，精神狀態好，較逍遙，飲食胃口均未受影響，囑多喝水，吃些新鮮水果蔬菜，物理降溫(冰袋、溫水擦浴)。1例體溫37.5度，用藥后6小時左右體溫下降至正常。另1例體溫38度的這例患者給予消炎痛栓30mg納肛對癥處理，約半小時后患者出汗后體溫逐漸將至正常。

3.3.3 乏力的護理

本組有5例在輸注藥品之后產生了疲乏感，由于本研究為Keytruda聯合AC方案治療，考慮乏力與應用細胞毒藥物相關可能性大，護理上與患者多溝通，充分告知可能出現的不良反應，囑患者治療期間多休息，適當活動，減少過度消耗體力的活動，補充營養，可給予高熱量、高蛋白、高維生素飲食，少食多餐。

3.3.4 胃腸道反應的護理

本組有4例患者出現輕度胃腸道反應，主要表現為輕度惡心、食欲下降，無腹瀉腹痛病例，胃復安等處理后可緩解，4例患者在用藥后3天胃腸道反應完全消失，其余16例患者無明顯不適，耐受性好。由于本組患者均選用Keytruda聯合培美曲塞和卡鉑治療，因此出現的胃腸道反應可能也與化療藥物的毒副反應有相關性。飲食上，建議患者進食清淡、易消化的軟食，少食多餐，用藥前可給予中樞止吐藥物如：托烷司瓊預處理。

3.3.5 甲狀腺功能異常的護理

接受PD-1單克隆抗體治療的患者中，10%被觀察到出現了不同級別的免疫相關內分泌病癥[14]。甲狀腺功能減退是常見的內分泌系統免疫相關不良反應，發病率為11%，中位發病時間是2.9個月[15]。

本組出現1例甲狀腺功能減退，但無明顯自覺癥狀，僅在抽血復查后發現TSH升高，FT3、FT4下降。護理上需告知患者定期隨訪甲狀腺功能，如血清促甲狀腺激素(TSH)、血清游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，每2周1次，若出現甲狀腺功能減退者，可適當補充甲狀腺激素，如：優甲樂12.5ug1/早，根據復查的甲狀腺功能調整藥物劑量。

3.3.6 骨髓抑制的護理

骨髓抑制是免疫抑制劑聯合化療最嚴重的副反應之一。通常出現在化療后7-10天到達低谷。本組出現2例骨髓抑制，1例輕癥，表現為化療后1周復查血象，白細胞降低至3.8×109/l，中性粒細胞計數降至1.8×109/l，常規給予口服利可君片、地榆升白片升白細胞，護理上囑患者避免去人群聚集的地方，注意佩戴口罩，保持室內空氣流通，平日注意保暖休息，補充營養，避免感染，治療后1周左右復查白細胞，若白細胞顯著下降可予以皮下注射重組人粒細胞刺激因子。

另1例為重癥，治療后7天復查血常規，白細胞將至1.2×109/l，中性粒細胞計數降至1.4×109/l，血小板降至40×109/l，但患者無發熱畏寒，無咽喉腫痛，無咳嗽咳痰，無皮下淤血瘀斑，無牙齦出血，無嘔血黑便等并發癥，立即收治入院，予以病房紫外線消毒一日兩次，醫護查房交接班時均佩戴口罩，謝絕親友探視，固定陪護人員1名；注意加強口腔護理，觀察口腔黏膜及皮膚完整性，若出現口腔黏膜破損，可給予貝復濟外用促進表皮生長；加強會陰護理，預防尿路感染發生；觀察有無皮下出血、牙齦出血、嘔血咯血等活動性出血情況，盡量平臥，保持大便通暢，避免用力過度致消化道出血等。治療上，皮下注射重組人粒細胞刺激因子(惠而血)升白細胞，皮下注射白介素-11升血小板，必要時可輸注單采血小板。若合并有活動性出血癥狀，止血對癥處理。經治療和護理，該患者約6天后白細胞及血小板逐漸回升，10天后恢復正常。

3.3.7 免疫相關性肺炎的護理

抗PD-1單克隆抗體引起的免疫相關性肺炎，主要表現為非特異性間質性肺炎，多出現在0.5-24.3個月，中位發病時間為2.6個月[16]。

本組出現1例免疫相關性肺炎，該患者Keytruda聯合AC方案治療兩個療程后，因出現咳嗽咳痰，伴有胸悶氣急，胸部CT提示兩肺多發網狀狀斑片影，兩肺間質性肺炎。立即收治入院，予以靜脈滴注甲強龍80mg1/日×3天，第4天起甲強龍減量至40mg1/日×3天，同時因痰培養提示白色念珠菌，予以口服SMZ預防感染，伏立康唑抗真菌感染。7天后患者胸悶氣急癥狀緩解后，復查胸部CT，兩肺間質性肺炎較前吸收，遂停用甲強龍，改強的松40mg1/日口服序貫，治療期間輔以多索茶堿平喘、沐舒坦化痰、小劑量速尿利尿劑減輕組織水腫、營養大袋營養支持和維持水電解質平衡等對癥治療，護理上積極口腔及會陰護理，避免繼發感染和二重感染的發生，幫助患者翻身、排痰，鼓勵患者自主咳嗽，必要時予以吸痰保持呼吸道暢通；給予低流量氧療，檢測患者血氧飽和度，隔日行動脈血氣分析；觀察患者有無端坐呼吸、咳粉紅色泡沫痰等心衰癥狀，及時匯報醫生處理。

4 總結

本組實驗雖然樣本量偏小，所得結果可能缺少全面性，仍可以得出以下結論：帕博利珠單抗聯合AC方案化療在大多數患者中耐受性良好，重度嚴重的不良反應少見。腫瘤免疫治療是激活腫瘤患者T淋巴細胞的抗腫瘤反應以提高其對腫瘤細胞的殺傷功能，其核心機理為阻斷免疫抑制通路，因此引起的免疫相關不良反應，可累及絕大多數正常組織，且可以發生在疾病治療的任何一個階段，復雜多樣。對于臨床護理工作而言，對不良反應需要提高警惕，在掌握了常見的免疫相關不良反應后，應用于實際工作中，做到早發現早診斷早治療，將不良反應控制在低級別，降低危險，改善預后，幫助患者順利完成治療正過程。