SELECT中西醫結合微創診療理念在膽胰腫瘤診治中的應用

祁 冰， 張桂信， 趙 亮， 尚 東

1 大連醫科大學附屬第一醫院 中西醫結合普外科， 遼寧 大連 116011; 2 遼寧省膽胰疾病中西醫結合治療中心，遼寧 大連 116011

膽胰腫瘤，主要包括膽總管癌、肝門部膽管癌、肝內膽管細胞癌、膽囊癌、胰腺癌，是一類預后較差的消化系統惡性腫瘤。該類疾病早期診斷困難，大多數患者確診時已無手術根治性切除的機會，且放療、化療等效果亦令人失望，患者晚期存活率及生活質量均明顯下降，故這類患者的臨床診斷和治療一直是亟待解決的問題[1]。

隨著微創外科技術的不斷發展和內鏡設備的不斷進步，目前大部分膽胰腫瘤可以采用微創手段得到診斷和治療。大連醫科大學附屬第一醫院中西醫結合膽胰疾病治療中心總結多年的膽胰腫瘤治療成功經驗，學科帶頭人尚東教授提出了膽胰腫瘤微創治療的SELECT理念(SpyGlass+ERCP+Laparoscopy+EUS+Choledoscopy+Traditional Chinese medicine, SELECT)，即依據膽胰腫瘤是否可以切除以及腫瘤的具體位置，以膽胰子鏡(SpyGlass)、經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、腹腔鏡、超聲內鏡(EUS)、膽道鏡等多鏡聯合診療方式為主，結合圍手術期的中醫藥治療，采用SELECT中西醫結合微創的治療理念，實現膽胰腫瘤系統診治的微創化、多元化、個體化。

1 膽胰腫瘤的診斷

1.1 ERCP聯合SpyGlass診斷 ERCP對膽道胰腺腫瘤的診斷和鑒別診斷具有一定的幫助，但因內鏡不能直接進入膽道和胰管內，無法直視觀察膽胰管情況，故ERCP有其局限性。自2015年以來，隨著膽胰子鏡直視化系統(SpyGlass direct-visualization system,SpyGlass DS)的問世，彌補了ERCP診治過程中的不足，同時也為膽胰腫瘤疾病的診治提供了新的方法。

SpyGlass DS具有很多優勢，如方便單人操作、電子鏡成像清楚和獨立的沖洗通道等[2]。其操作需要依賴于十二指腸鏡，行SpyGlass檢查前，先行ERCP造影，若發現膽胰管狹窄或導管內存在病變，并可疑為惡性腫瘤，可先予以內鏡下乳頭括約肌切開術(EST)或內鏡下乳頭球囊擴張術(EPBD)治療，使外徑為3.3 mm的SpyGlass更容易經Oddi括約肌進入擴張的胰管或膽道，以完成對病變部位的觀察、細胞刷檢或鉗夾活檢等[3]。

目前有相關文獻[4-5]報道將SpyGlass DS應用于胰腺囊性腫瘤和胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)的診斷。Arnelo等[5]對44例影像學診斷為IPMN且行ERCP和經口胰管鏡檢查的患者進行單中心、非隨機探索性研究，其中41例通過SpyGlass DS進入胰管目標區域，3例由于進入胰管失敗而排除。88%的患者行細胞學檢查，41%行直接組織學檢查。結果顯示，17例最終診斷為主胰管型IPMN(MD-IPMN)的患者中，通過胰管鏡診斷準確率為76%，影像學診斷準確率亦為76%；9例最終診斷為分支胰管型IPMN(BD-IPMN)的患者中，通過胰管鏡診斷準確率為78%，而影像學診斷準確率僅為33%。Tanaka等[6]對1例74歲老年IPMN男性患者行ERCP和SpyGlass DS檢查，術中取活檢組織，病理學結果為高度異形增生細胞，后患者行胰腺切除術，術后標本切開，呈典型IPMN表現，最終組織病理學檢查提示非侵襲性IPMN伴中高度異形增生，全胰腺胰管擴張，異形增生邊緣均為陰性，所有淋巴結無惡變。

由此可見，SpyGlass胰膽管鏡檢查是一種簡單、安全且對于胰膽管腫瘤疾病診斷有效的檢查方法，但其仍存在一些不足，如缺乏可視性診斷金標準、術后胰腺炎發生可能及活檢組織獲取量較少等，有待進一步改進和提高。

1.2 ERCP診斷 影像學檢查在膽胰系統疾病中具有重要的診斷價值。超聲診斷膽管疾病方便，但受腸道氣體干擾，診斷敏感度低，且超聲診斷的真實性與操作者的主觀能動作用及相關技術水平密切相關。CT對膽胰疾病診斷的敏感度及特異度明顯優于超聲，但同樣會產生假陰性的結果。磁共振胰膽管造影(MRCP)在臨床上應用廣泛，但仍有一定的局限性，其探測膽胰管異常的能力有限，不能準確鑒別壺腹部嵌入的結石與壺腹內的病變，對壺腹病變的早期診斷亦存在一定的局限性。

有文獻[7]回顧性分析了接受ERCP治療的1003例患者，其中175例(17.45%)患者經常規影像學檢查后未能確定診斷，后應用ERCP診斷。鏡下對可疑乳頭或壺腹腫瘤進行局部活檢，動態觀察胰膽管占位特征、膽胰管造影劑排空情況以及膽胰管擴張情況，依據ERCP診斷結果采取相應的內鏡下治療措施。結果發現175例經ERCP檢查患者，均確定病因和/或定位診斷。

ERCP還具有可以動態觀察的優勢，尤其在活檢及細胞學刷檢過程中，對部分膽胰腫瘤患者的診斷有不可替代的作用，但其在操作過程中仍需要注意以下事項：(1)ERCP操作之前，要參考超聲、CT等其他影像學檢查結果，查看膽胰管擴張情況、肝功能酶學或腫瘤標志物的變化，充分評估ERCP診治的指征。(2)ERCP在確診乳頭壺腹癌過程中發揮重要的作用，其可直視病變并能夠進行活檢及刷取細胞獲得病理結果，同時可利用活檢鉗從壺腹部深部取得活檢獲得陽性結果。此外，在臨床工作中，應用ERCP要嚴格掌握適應證。

1.3 EUS聯合ERCP診斷 常規認為，對臨床上疑似胰腺惡性腫瘤的患者，開始應選擇CT檢查。但CT也有其局限性，包括對胰腺腺體豐滿、突出或肥大，以及<2 cm的實質占位，CT往往不能得到準確的診斷，此時EUS穿刺活檢顯得格外重要[8]。

EUS是近30年來消化內鏡領域最重要的發明之一。相較于其他影像學手段，EUS對實質器官的成像更加清晰。研究[9]證實，EUS診斷胰腺占位性病變的敏感度高達98%，較腹部CT、腹部超聲，甚至血管造影等影像學檢查均具有明顯的優勢，更為強調的是，其診斷直徑<3 cm腫瘤的敏感度明顯高于CT及超聲。但EUS對胰腺腫瘤疾病的診斷特異度較低，其對胰腺癌的陰性預測值能否達到100%仍然有爭議。對臨床上高度懷疑胰腺惡性腫瘤的患者，即使EUS為陰性，也需讓患者2～3個月后進行復查，以便及時發現隱匿性胰腺新生物。若EUS檢查過程中發現陽性占位，可行超聲內鏡引導下細針穿刺活檢術(EUS-FNA)進行診斷，但臨床診斷中，EUS-FNA仍有陽性率不高的情況出現，可以通過重復穿刺、多部位穿刺、現場細胞學驗證等方法提高EUS-FNA陽性率。目前臨床取胰腺病理組織時更多選擇EUS-FNA，究其原因考慮為以下兩個方面[10]：(1)由于超聲或CT在胰腺病變處穿刺取病理時獲取的組織量少，診斷比較困難；(2)因EUS-FNA更短的針道、更細的穿刺針，且通過胃腸壁獲取病變標本，其較超聲-FNA發生腹膜種植轉移的風險明顯降低[11]。

2 膽胰腫瘤的治療

2.1 可切除的膽胰腫瘤

2.1.1 單腹腔鏡或腹腔鏡結合膽道鏡 對于已經確診的膽胰腫瘤，且患者可以耐受全麻手術，排除手術禁忌證后，優先考慮手術治療。隨著腔鏡器械的不斷更新、技術的不斷成熟以及醫生經驗的不斷積累，許多醫療中心已將腹腔鏡技術廣泛應用于膽胰腫瘤的根治性手術切除中。目前腹腔鏡下肝門部膽管癌根治術、腔鏡下膽囊癌根治術、腹腔鏡下胰體尾切除、腔鏡下胰十二指腸切除術等已進入臨床診治階段，同時伴隨著日新月異的腹腔鏡器械和術中導航設備，腔鏡下膽胰腫瘤切除將更普遍地應用于臨床診治，并使更多患者獲益。

2.2 不可切除的膽胰腫瘤

2.2.1 ERCP聯合射頻消融(RFA) 常見的膽胰腫瘤，如胰腺癌、膽管癌，均屬于病情進展快、惡性程度高的腫瘤，在臨床上主要以手術和放化療治療為主，而手術切除主要適用于早期腫瘤患者，為鞏固和提高手術治療效果，術后常輔以放化療治療。但某些膽胰腫瘤起病隱匿，早期無典型的臨床表現，臨床缺乏特異性。同時，由于膽道解剖空間小，肝門部膽管位置的特殊性，即使患者可以接受手術治療，其預后和生存質量也較差[12]。部分中晚期膽胰腫瘤患者合并膽道梗阻，肉眼表現為皮膚、鞏膜黃染，手術效果欠佳，放化療效果亦不明顯，此時需要在超聲或介入引導下行經皮經肝膽道穿刺引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)或ERCP行支架置入，目的是為了緩解梗阻性黃疸所致的急性肝損害。雖然PTCD和ERCP引流可以取得良好的引流效果，但腫瘤細胞仍會繼續增殖，梗阻性黃疸會再次出現。

RFA是利用高頻率射頻波讓病灶局部達到高溫，產生的熱能使腫瘤細胞蛋白質變性，發生凝固性壞死，進而達到殺滅腫瘤細胞的目的[13]，同時可以在腫瘤壞死周圍形成反應帶，切斷腫瘤的血供，阻止腫瘤的生長和轉移[14]。RFA的大致步驟如下：術中常規先行ERCP，對膽道進行造影，明確膽管腫瘤及狹窄的性質、位置。造影結束之后，為方便射頻導管通過狹窄段，可用擴張球囊對狹窄段進行擴張，擴張到8F以上[15]。然后沿導絲進入射頻導管，到達梗阻部位進行RFA。若十二指腸乳頭過于狹窄，可通過EST的方法使射頻導管通過，最后在預設的能量和持續時間下行RFA。需要注意，消融時應從腫瘤及狹窄部位近端向遠端消融。若腫瘤所致的狹窄長度>2.5 cm，可將狹窄進行分段消融[16]，且每段之間可相互重疊。射頻結束取出導管后應用取石球囊清理膽管內壞死組織，然后放置塑料或金屬支架保證膽道引流通暢。因RFA可導致狹窄段組織脫水、蛋白凝固壞死，以致膽道支架難以越過狹窄段，故當支架置入困難時，可先行球囊的充分擴張[16]。由于RFA具有阻止腫瘤轉移和生長的特點，為直接解決膽道惡性梗阻的問題，新近出現ERCP聯合腔內RFA治療惡性膽道梗阻的手術方式逐漸被接受，其可延長支架通暢率以及患者的生存時間、生存率，且并發癥少，手術相關病死率低，可作為治療惡性膽道梗阻一種安全可行的姑息性選擇。

2.2.2 ERCP+SpyGlass+光動力治療(photodynamic therapy，PDT) PDT技術是一種新興的針對不可切除膽管癌的局部治療方法。其既可直接殺傷腫瘤細胞，也可封閉腫瘤血管，提升抗腫瘤免疫作用[17]，最主要的優點是不產生繼發腫瘤，并且可有效殺傷腫瘤干細胞[18-19]。ERCP在PDT治療過程中提供了優勢，主要包括膽管癌病變組織的定位、定性和激發光傳導等方面。Talreja等[20]總結了ERCP介導PDT治療膽管癌的主要流程：治療前需取得患者知情同意，并進行相關宣教，確保PDT的治療效果，并減少可能出現的不良反應；光照前48 h給予一定劑量的光敏劑，借助ERCP通路使用光纖傳導一定波長的激發光進行治療。PDT治療周期一般為3個月，圍手術期使用抗生素預防感染，如有PDT聯合支架置入，還需PDT周期間更換支架。有文獻[21]報道ERCP介導的PDT治療膽管癌安全有效，能夠明顯改善膽管癌患者膽汁淤積癥狀，同時可降低膽紅素水平[22]，并提高支架的通暢性[23]，進而改善患者的生存質量[20]，提高膽管癌患者的中位生存期。總體而言，ERCP介導的PDT適用于所有膽管癌類型，尤其適用于不可切除的膽管癌，其有望成為一種治療膽管癌的新手段。

2.2.3 ERCP聯合EUS治療 對于不可切除膽胰腫瘤而引起的梗阻性黃疸，ERCP是目前引流膽道的非手術治療方法之一，但ERCP有一定的插管失敗率。

因插管失敗而改行PTCD的患者術后可能出現膽道出血、膽汁滲漏及膽汁性腹膜炎、水電解質紊亂及酸堿失衡等并發癥，同時PTCD成功與否受肝內膽管擴張程度等因素的直接限制[24]，故需要其他引流膽道的方法。EUS引導下膽道引流術，常用的術式包括EUS引導下經胃左肝膽管穿刺引流術、EUS引導下經十二指腸膽總管穿刺引流術、ERCP與EUS會師術和EUS引導下順行膽管置管引流術[25]。

3 圍手術期中醫藥治療惡性梗阻性黃疸

梗阻性黃疸，包括良性梗阻性黃疸和惡性梗阻性黃疸，二者在中醫上屬“黃疸”病范疇，病機為濕熱瘀阻，早在《黃帝內經》中就闡釋了黃疸病診治的理論基礎[26]，繼而張仲景明確了病因病機和治療原則，指出“瘀熱在里，身必發黃”“然黃家所得，從濕得之”，創立了退黃名方如茵陳蒿湯、麻黃連翹赤小豆湯、梔子柏皮湯、茵陳五苓散等，臨床應用最廣泛的茵陳蒿湯以茵陳為君藥，清熱退黃利濕，梔子清利三焦之濕熱，大黃瀉熱逐瘀、通利大便，三藥合用，使濕熱之邪從二便排出。針對膽胰惡性腫瘤之梗阻性黃疸，《金匱要略》指出“諸黃，腹痛而嘔者，宜柴胡湯”，臨床中若見腹痛、嘔吐劇烈、大便不通之癥，可配合大柴胡湯，方中柴胡配黃芩可解少陽邪熱；大黃、枳實，宗小承氣湯意，攻下熱結；芍藥斂陰和營、柔肝緩急止痛，半夏、生姜和胃降逆，全方共奏和解少陽，通下里實之功[27]。

4 小結

隨著微創技術的不斷進步和內鏡設備的逐漸研發，多鏡聯合微創治療膽胰腫瘤疾病在筆者團隊中廣泛應用于臨床診治。筆者團隊在尚東院長提出的SELECT中西醫結合微創理念指導下治療膽胰腫瘤疾病，根據患者的具體病情，制訂精準的個體化方案，選用最優化的多鏡組合治療方式來治療腫瘤疾病。同時結合傳統的中醫藥技術，采用軟硬鏡結合、腔內外結合、中西醫結合的觀點，使膽胰腫瘤患者得到最佳最優的治療，獲益最大化。

作者貢獻聲明：張桂信負責內容設計；祁冰、趙亮負責撰寫綜述；尚東負責指導撰寫并最終定稿。