剪切波超聲彈性成像技術對肝硬化食管胃底靜脈曲張的無創評估

孫逸飛， 黃麗萍

中國醫科大學附屬盛京醫院 超聲科， 沈陽 110004

肝硬化是各類慢性肝病發展的晚期階段，患者的預后與門靜脈高壓進展密切相關[1]。肝硬化門靜脈高壓主要臨床表現為脾功能亢進、肝性腦病、腹水及食管胃底靜脈曲張出血(esophageal and gastric varices bleeding，EVB)等。EVB為常見消化系統急癥，6周內病死率15%～20%，是多數肝硬化患者死亡的主要原因[1]。食管胃底靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV) 患者肝功能失代償的風險和病死率顯著高于無GOV者[2]，因此代償期肝硬化患者應確定是否存在GOV[3]。所有大型GOV(擴張靜脈直徑≥5 mm)以及Child-Pugh C型肝硬化患者的小型GOV(擴張靜脈直徑<5 mm)或小型GOV伴有紅斑征象均為需要治療的靜脈曲張(varices needing treatment，VNT)。現行的指南和共識[1，4-5]都提出，應對VNT進行一級預防。但有VNT的肝硬化患者僅15%～25%，所以多數接受內鏡檢查的患者要么無GOV，要么有GOV但不需要預防性治療[6]。

約50%的肝硬化患者發生GOV。目前有兩種方法準確評估GOV風險。第一種為肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)，是診斷和評估門靜脈高壓的金標準。HVPG>10 mm Hg時為臨床顯著門靜脈高壓，此時GOV和肝硬化失代償發生的風險顯著增高。但HVPG為有創性檢查，多數患者不接受，不適于長期隨訪。第二種為內鏡檢查，是診斷和評估GOV的金標準，但其侵入性也令患者難以接受，部分患者因劇烈咳嗽、惡心等反應，有誘發出血的風險。因此亟需一種無創準確評估肝硬化患者門靜脈高壓程度及預測EVB風險的手段。

超聲在診斷和隨訪肝病患者時常為首選檢查。腹部超聲可反映肝硬化和門靜脈高壓的程度，輔助GOV的診斷,有安全經濟、易操作、可重復等優點。超聲結果有高度特異性，但個體敏感度較低，說明超聲結果陰性不能排除肝硬化的可能。超聲檢查雖不能完全替代內鏡檢查用于評估GOV風險，但能減少內鏡檢查次數。

由剪切波超聲彈性成像技術測量得到的肝硬度及脾硬度均為排除VNT非常有價值的非侵入性工具。肝臟由門靜脈和肝動脈兩套血管系統供血，脾由脾動脈系統供血，而脾靜脈與門靜脈相互溝通。肝硬化門靜脈高壓患者常伴脾增大，脾腫大不僅與門靜脈充血有關，還與脾淋巴組織過度活化、血管生成增加和肝纖維化的發展有關[7-8]。增加的肝硬度或脾硬度可用超聲彈性成像進行測量，已被證明與HVPG直接相關[9]。脾硬度測量不受肝炎、脂肪肝等因素的影響，可減少因此導致的測量誤差；門靜脈高壓時，脾臟內發生的高動力血流循環較肝臟內的更為明顯，所以脾硬度理論上應比肝硬度更敏感。

1 肝臟和脾臟剪切波超聲彈性成像技術在預測GOV方面的應用

1.1 瞬時彈性成像技術(transient elastography，TE) TE是第一種用于評估肝硬度的剪切波成像方法，廣泛用于肝纖維化的無創評估。但TE不能用于有腹水、BMI高、肋間隙窄及ALT水平升高的患者，因其彈性測量的成功率會明顯降低[10]。TE在沒有直接B超引導下進行，不能有效避開血管等組織，對評估區域的識別有誤差[11]；TE只能測定單點的彈性值，對彌漫性病變評估效果好，需測10次以上來保證數據準確性。但優點是快速、可重復性高，無超聲基礎者稍經培訓即可獨立操作。

一項應用TE的回顧性分析[12]將肝硬度和脾硬度對GOV嚴重程度的預測能力進行對比，結果顯示中重度GOV組肝硬度和脾硬度的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.955和0.989，截斷值為29.6 kPa和45.5 kPa；預測EVB時肝硬度和脾硬度的AUC分別為0.860和0.923，截斷值為33.2 kPa和55.2 kPa，特異度為66.02%和90.48%，敏感度為95.24%和86.41%，脾硬度預測能力更好。另一項應用TE并納入99例大型GOV肝硬化患者的研究[13]也證明了這一觀點，脾硬度及肝硬度預測臨床顯著門靜脈高壓的AUC分別為0.91和0.74；脾硬度和肝硬度值分別為48.9 kPa和16.0 kPa時檢測臨床顯著門靜脈高壓的準確率分別為79%和75%，脾硬度敏感度及特異度均高于肝硬度。然而，TE測量值上限為75 kPa,脾硬度常達到該值以上[14]，存在測量誤差。針對這一缺點，Stefanescu等[15]使用改良過的TE探頭測量脾硬度、肝硬度值，提高測量上限至150 kPa(100 Hz)，并與普通上限為75 kPa(50 Hz)的探頭加以對比，結果表明脾硬度(100 Hz)的測量成功率(92.5% vs 76.0%)及預測大型GOV的AUC(0.782 vs 0.720)均高于脾硬度(50 Hz)。脾硬度(100 Hz)預測VNT時AUC(0.780)高于肝硬度 (0.615)。聯合脾硬度@50 Hz(26.5%)或脾硬度@100 Hz (38.9%)可顯著提高Baveno Ⅵ標準的避免內鏡檢查率(8.1%)。另一項同樣應用了改良過的TE探頭的研究[14]也得出了相似的結論。

許多文獻報道的結果，如截斷值、陽性預測值和陰性預測值等差異較大，導致TE檢測肝硬度值不足以單獨對GOV進行預測，所以肝硬度應與其他非侵入性檢查聯合以提高準確性及靈敏度[16]。

BavenoⅥ共識[1]提出，TE檢測肝硬度<20 kPa和PLT>150×109/L時，發生GOV且需要治療的風險非常低，患者可避免內鏡檢查，每年重復進行TE和PLT隨訪即可。之后的研究[17]提出以TE檢測肝硬度<25 kPa和PLT>110×109/L作為擴展BavenoⅥ共識，其與BavenoVI共識避免內鏡檢查率分別為40%和20%，相比之下雖有所提升，仍存在大量不必要的內鏡檢查[18]。Abraldes等[19]和其他學者[10,20-21]的研究表明，TE檢測肝硬度與其他非侵入性工具結合可進一步提高GOV的預測能力。Kim等[6]對280例乙型肝炎肝硬化患者用TE檢測肝硬度值，用logistics回歸分析提出了LSPS模型(TE檢測肝硬度值×脾臟直徑/PLT)，LSPS<3.5時，陰性預測值為94.0%(184例)，而在LSPS>5.5時，陽性預測值為94.2%(69例)。該研究中驗證試驗的預測值也有相似的準確性(AUC為0.953)。

最近的研究表明，脾硬度比其他非侵入性檢查(如肝硬度和LSPS等)對GOV (AUC為0.728)和VNT(AUC為0.756)的診斷準確性高，尤其是對于大型GOV，脾硬度診斷準確性更高(AUC為0.782)；脾硬度與HVPG和內鏡檢查結果相關性也更好[15]。

1.2 聲輻射力脈沖成像技術(acoustic radiation force impulse,ARFI) ARFI優點是無需手動壓迫,操作者間差異小,可對組織的彈性特征進行定性和定量分析。目前ARFI測量脾硬度應用于預測GOV的較多，測量肝硬度的報道相對較少。

一項基于ARFI對乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化GOV的研究[22]發現，肝硬化患者PLT減少，脾臟和門靜脈直徑增加， 肝硬度和脾硬度增加。納入眾多血清學指標、脾硬度和肝硬度的多因素logistic回歸分析后，發現只有脾硬度與任何GOV及大型GOV存在相關。脾硬度為3.30 m/s時對大型GOV有較好預測能力(AUC為0.969)。還有研究[7-8,11,18,20]發現，ARFI檢測脾硬度與內鏡和HVPG相比，在預測GOV和診斷臨床顯著門靜脈高壓方面也是準確有效的。

也有研究持不同觀點。一項應用ARFI的研究[23]表明，肝硬度預測GOV準確性高(AUC為0.913)，脾硬度低(AUC為0.675)，認為肝硬度可用于篩選需要進一步檢查的非晚期肝硬化患者。盡管脾硬度可行性和可重復性高，但預測低級別GOV沒有優勢，尚不能降低肝硬化患者內鏡檢查率。

Park等[24]將Kim等[6]提出的LSPS模型進行了改進，將肝硬度的測量方式由TE改為ARFI，稱為ASPS模型(ARFI檢測肝硬度值×脾臟直徑/PLT)。結果顯示,ASPS預測代償期肝硬化患者是否存在VNT的準確性高(AUC為0.946)；對于預測VNT，ASPS<2.83時陰性預測值為98.3%，而ASPS>5.28時陽性預測值為100%，有78%的避免內鏡檢查率和10%的VNT漏診率 。

1.3 二維剪切波彈性成像(2D- shear wave elastography,2D-SWE) 最新的剪切波成像方法是利用聲脈沖原理的2D-SWE，對肝硬化的超聲評估更全面并可減少患者額外的檢查費用[11]，檢查者可精確選擇測量區域，也可用于肥胖和腹水及肋間隙狹窄的患者，若腹水過多或BMI過高也會干擾彈性值測量。而2D-SWE出現時間較TE及ARFI晚，相關研究也較TE少，有待未來進一步研究。

一項基于2D-SWE用于對臨床顯著門靜脈高壓診斷的大型前瞻性研究[25]中，肝硬度與脾硬度的AUC分別為0.861和0.837，截斷值為24.6 kPa和26.3 kPa，均體現了良好的診斷能力。還有研究[7]表明，GOV的存在和脾硬度之間的相關性取決于肝硬化的病因，例如酒精性肝硬化的脾硬度似乎與GOV的存在無關，而病毒性肝硬化的脾硬度與EVB相關，表明脾硬度在預測病毒性肝硬化的GOV及EVB方面有一定優勢。

Petzold等[26]應用SWE將肝硬度與膽囊壁厚度相結合，提高了GOV診斷的準確性，發現進展期慢性肝病患者在肝硬度<9 kPa和膽囊壁厚度<4 mm時發生GOV的風險非常低，可減少內鏡檢查次數。

Yoo等[27]將Kim等[6]提出的LSPS模型進行了改進，將肝硬度的測量方式由TE改為SWE，稱為mLSPS模型(2D-SWE檢測肝硬度值×脾臟直徑/PLT)。結果提示，預測GOV時，單獨2D-SWE檢測肝硬度值與mLSPS的AUC分別為0.757和0.813。二者預測VNT的AUC分別為0.712和0.834，表明肝硬度與其他非侵入性工具聯合可提高對GOV/VNT的預測能力。

2 三種剪切波彈性成像技術評估GOV風險的價值

在出現時間、應用普及程度及測量技術成熟度上，TE具有顯著優勢，文獻檢索中報道數量也明顯多于另兩種，目前在臨床工作中，多數醫生也將TE檢測肝硬度作為肝硬化患者定期復查的項目。但是在測量技術上，ARFI及SWE均對早期彈性成像技術的缺點進行了補充，二者均可在二維聲像圖下實時觀察并在臟器內任意一處選擇取樣框，相較于ARFI的單點測量，2D-SWE還可調節取樣框大小，受腹水、肥胖等因素的干擾也較TE小，二者測量成功率較TE更高，均無需多次重復測量，還可與常規腹部超聲同時檢查，減少額外檢查費用，操作者也均為超聲科醫師，對超聲方面評估更專業。

3 肝脾超聲彈性成像技術在預測GOV方面應用的局限性

(1)不論用哪種技術，脾硬度測量成功率總體上均低于肝硬度。甚至有文獻[28]報道脾硬度測量失敗率近30%。原因可能為肥胖、腹水、脾直徑小或脾位置過高等。(2)許多研究已提出了良好的預測模型，其靈敏度及特異度均較好，但模型復雜時，不利于臨床醫生直接計算及評價。(3)各個研究納入病因不同，如酒精性肝炎、病毒性肝炎等，所使用測量技術也不同，數據無法進行對比[16]。(4)門靜脈高壓達一定閾值時，部分患者除形成GOV外，還可有胃腎分流、脾腎分流、臍靜脈開放等自發性分流降低門靜脈壓力，此時易引起肝性腦病、腸道敗血癥等并發癥，影響肝硬度和脾硬度的評估。(5)若患者已行脾臟切除或者脾臟測量時無法獲得穩定值，脾硬度對GOV的評價也不可用。

4 小結

目前已發表的基于彈性成像診斷GOV/VNT的研究中，大部分是關于TE的報道，但是相比于常用的TE，ARFI及2D-SWE在成像技術上有明顯的優勢。通過廣泛地檢索文獻發現，ARFI和2D-SWE測量肝硬度和脾硬度都是很有前途的GOV/VNT篩選工具，大量研究表明脾硬度甚至優于肝硬度，但現有的肝硬度和脾硬度界值均有顯著差異，還需要進一步的臨床研究和特定界值的測量。由于缺乏普遍接受的ARFI和2D-SWE的測量質量標準，因此需要進一步研究二者在篩選GOV/VNT時的臨床適用性[16]。超聲彈性成像技術在肝硬化患者GOV診斷方面的發展目標是保證較低的漏診率，提高診斷的準確性，減少內鏡篩查，而超聲彈性成像技術測量聯合其他非侵入性檢查則有希望進一步提高GOV/VNT的無創預測能力[30]。

作者貢獻聲明：孫逸飛負責課題設計，資料分析，撰寫論文，收集數據，修改論文并最后定稿；黃麗萍負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并修改論文。