PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療相關不良反應研究現狀

趙 涵,黃 偉,曾越燦

近年來，程序性死亡受體1/配體1(PD-1/PD-L1)抑制劑在腫瘤免疫療法中取得了劃時代的進步[1-3]。PD-1/PD-L1是1992年在消亡的T細胞雜交瘤中發現的。PD-1是一種細胞表面受體[4]，在與PD-L1結合后，通過抑制T細胞受體信號傳導通路，抑制外周T細胞激活的同時導致多種細胞因子分泌減少[5-6]，并影響腫瘤微環境，身體監測和清除腫瘤細胞的能力降低，從而產生免疫逃逸[7-9]。故可推斷PD-1/PD-L1途徑的抑制恢復了免疫系統對腫瘤細胞的清除能力。PD-1/PD-L1抑制劑主要目的是阻斷腫瘤細胞和T細胞間的相互作用。

1 PD-1/PD-L1抗體藥物常見不良反應

腫瘤免疫療法不同于傳統治療，它是通過自身的免疫系統來殺傷腫瘤[10]。因此，與其他臨床抗腫瘤細胞毒性藥物不良反應不同，在大多數情況下，免疫治療相關藥物不良反應較輕[11-12]。但免疫治療在過度激活T細胞抗腫瘤的同時，也打破了正常免疫系統的穩定，過度免疫導致免疫耐受紊亂，產生自身免疫性疾病，從而發生免疫相關不良反應(immune-related adverse event, irAE)。使用PD-1/PD-L1抗體的不良反應通常與免疫相關，可見于全身各系統[13-15]，包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、白癜風等皮膚疾病[12,16]，免疫性肺炎[17]，肝炎、結腸炎等消化系統疾病[18]，以及乏力、惡心、電解質紊亂等。

1.1PD-1抗體常見不良反應

1.1.1Nivolumab相關不良反應：Nivolumab是一種完全人源化的IgG4單克隆抗體。Nivolumab在一項對129例非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者的研究中表明有良好的耐受性，14%的患者在給藥后出現了3級或4級嚴重不良反應，其中6%為irAE。免疫性肺炎是Nivolumab引起的嚴重不良反應，部分患者可導致死亡[19]。另一項對300例實體瘤患者進行的NivolumabⅠ期研究顯示，17%的患者發生3～4級不良反應，其中1例肺炎和1例缺血性腦卒中患者死亡，另外12%的患者因無法耐受不良反應而終止治療[20]。在針對107名黑色素瘤的Nivolumab I期臨床研究中顯示，5%的患者發生3或4級不良反應，多見于消化系統不良反應和內分泌失調[21]。

1.1.2Pembrolizumab相關不良反應：Pembrolizumab是2014年批準用于臨床的PD-1單克隆抗體。在一項包含495名NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗中表明，Pembrolizumab引起的不良反應包括乏力、皮膚瘙癢和食欲缺乏，且不同劑量組均有出現。美國臨床腫瘤學會報告了1例包含411名晚期惡性黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗，指出Pembrolizumab所致主要不良反應為乏力、皮膚瘙癢伴皮疹等，但3～4級嚴重不良反應并不多見[22]。

1.1.3BGB-A317相關不良反應：BGB-A317是另一PD-1單克隆抗體。在一項包含100名晚期實體瘤患者的I期臨床試驗顯示，BGB-A317常見的不良反應包括乏力、惡心、腹瀉、瘙癢伴皮疹等，其中3～4級不良反應為乏力、內分泌失調、肝功能異常、結腸炎、輸液反應等，但發生率并不高[23]。

1.2PD-L1抗體常見不良反應

1.2.1Atezolizumab相關不良反應：Atezolizumab是2016年批準用于臨床的PD-L1單克隆抗體。AtezolizumabⅠ期臨床試驗表明，其在試驗劑量范圍內安全性較好，最常見不良反應為乏力、低熱、惡心等自限性輕度不良反應，嚴重不良反應很少見[24]。

1.2.2Durvalumab相關不良反應：Durvalumab是2017年批準用于臨床的PD-L1單克隆抗體。Ⅰ期臨床試驗表明Durvalumab耐受性良好，未見關于肺炎、高血糖和結腸炎等嚴重不良反應的報道[25]。

1.2.3Avelumab相關不良反應：Avelumab是一種IgG1單克隆抗體。在一項包含88例轉移性Merkel細胞癌患者的Ⅱ期臨床試驗中表明，Avelumab常見不良反應是乏力(23.9%)和注射部位反應(17.0%)，但均為輕度不良反應[26]。

1.2.4BMS-936559相關不良反應：BMS-936559是一種IgG4型PD-L1單克隆抗體。在包含207名晚期實體瘤患者的臨床試驗中顯示，BMS-936559相關不良反應多為輕度皮疹、過敏反應、輸液反應、內分泌失調、眼睛干澀、腹瀉、肝功能異常等[27]。在另一項包含207例轉移性黑色素瘤、NSCLC、胃癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌癥和腎癌患者的Ⅰ期臨床研究中發現，僅9%的患者出現3～4級BMS-936559相關不良反應[28]。

1.3聯合用藥不良反應 需注意的是，在Nivolumab聯合Ipilimumab治療94例惡性黑色素瘤的Ⅰ期臨床研究中發現，22例因不良反應而終止治療，1例因結腸炎死亡[29]。在另外一項關于Nivolumab聯合Tarceva靶向治療EGFR突變陽性的NSCLC的臨床研究中發現，3～4級不良反應包括肝功能異常、腹瀉和腎炎，但發生率并不高[30]。關于Nivolumab聯合酪氨酸激酶抑制劑靶向治療晚期腎癌的研究中發現，3～4級不良反應發生率高達73%和60%[31]。由此可見，聯合用藥雖然可顯著提高藥物療效，但不良反應也不容忽視，需進一步評估PD-1/PD-L1抑制劑聯合用藥的有效性和安全性。

1.4聯合放療 臨床試驗表明，有胸部放療史患者中，63%出現肺毒性，13%出現與治療相關的肺毒性；無胸部放療史者中，40%出現肺毒性，1%出現與治療相關的肺毒性。故可推測聯合放療有可能增加了免疫治療不良反應的總發生率，但3級及其以上治療相關的肺毒性發生率兩組無明顯差異[32]。然而到目前為止,關于免疫治療聯合放療的不良反應報道很少，我們期待在未來獲得更多的臨床證據，以支持免疫療法與放療相結合的療效和安全性。

2 腫瘤免疫治療引起的超進展

隨PD-1/PD-L1抑制劑臨床的廣泛應用，其另一嚴重不良反應——超進展正引起人們關注。部分患者在治療后短期內原有病灶迅速增大或出現多處新病灶，隨后再縮小，在無癥狀加重的情況下，我們將其定義為假性進展；而對治療后腫瘤生長顯著加快，無縮小趨勢，預后不良的現象定義為超進展[33]。

超進展是由Lahmer首次提出，其在一項關于89例晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的研究中提出了超進展的存在[34]。隨后2017年Kato等[35]指出，接受免疫治療患者的超進展發生率約為9%，且在>65歲的老年患者中發生率高達19%；該研究得出結論，超進展與腫瘤負荷、腫瘤類型、治療史和PD-L1表達水平無關，但與患者年齡和總生存期有關。目前免疫治療導致的超進展已引起了人們的廣泛關注，如何在用藥前預測或用藥中盡早發現腫瘤超進展的發生具有重要臨床意義。

3 腫瘤免疫治療相關不良反應的可能機制

關于腫瘤免疫治療相關不良反應的發生機制尚不完全清楚，目前認為其可能與細胞因子釋放綜合征(cytokine-release syndrome, CRS)相關。CRS是一種潛在的危及患者生命的全身炎性反應，它因受細胞毒性損傷釋放的炎癥因子刺激而激活，導致免疫細胞異常激活[36]。CRS介導的細胞因子包括γ-干擾素、白細胞介素-2、白細胞介素-6、白細胞介素-8、白細胞介素-10、單核細胞趨化蛋白1和可溶性白細胞介素-6受體等，其中白細胞介素-6發揮了最重要的作用[37]。已證實在使用PD-1/PD-L1抑制劑期間發生的自身免疫性內分泌疾病與免疫耐受的破壞相關。研究表明，抗PD-1治療后甲狀腺功能受損患者的甲狀腺自身抗體增加[38]，這可能是致甲狀腺功能障礙的主要原因[39]。一組胰島素依賴型糖尿病患者應用PD-1抑制劑治療后，糖尿病特異性CD8+ T細胞抗原增加，糖尿病自身抗原陽性率也升高[40]。

4 小結

PD-1/PD-L1抑制劑作為腫瘤免疫治療藥物，具有療效好、不良反應輕微的優點。由于腫瘤免疫治療與傳統治療方法作用機制的不同，其引起的不良反應譜也不同，不同腫瘤性疾病免疫相關不良反應的類型也不同，但大部分具有可逆性、易管理性。同時PD-1/PD-L1抑制劑與其他抗癌藥物或放療相結合取得了顯著療效，但對其治療產生的相關不良反應不容忽視。通過早期診斷和適當管理來減少PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤患者治療中的不良反應仍然是今后我們的研究方向。