甲狀旁腺功能亢進合并高鈣危象1例并文獻復習

王曉宇 張揚 韓靜

關鍵詞：甲狀旁腺功能亢進;高鈣危象;圍手術期

中圖分類號：R582.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：B ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.061

文章編號：1006-1959（2020）21-0189-04

甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism）是內分泌科相關疾病，多需要手術切除療效較好。而高鈣危象則是內科危急重癥，病情兇險，需緊急處理。大多甲旁亢患者會出現高鈣血癥，但可以伴或不伴高鈣危象，而高鈣危象可由多種內科相關疾病引起，不單因甲旁亢引起。臨床上當二者同時出現時患者情況會更加嚴重，可能不適宜馬上手術治療，也可能患者同時出現甲旁亢及其他引起高鈣血癥的疾病疊加出現從而導致高鈣危象，這便使得治療更為棘手。在不適于手術階段，或是圍手術期階段，內科治療也是至關重要，現就我科1例甲旁亢合并高鈣危象患者診治經過進行分析并結合文獻報道學習相關內容，為該病臨床診治提供參考。

1臨床資料

患者，男性，76歲，因“乏力一周，發現血鈣升高一天”入院。既往體健，否認“高血壓”“冠心病”“糖尿病”“腫瘤”等慢性病史，否認“肝炎”“結核”等傳染病史。門診查血糖4.73 mmol/L，血肌酐 146.3 μmol/L，血鈣4.1 mmol/L，TNI<0.01 ng/ml，CK-MB 5.8 ng/ml，煩躁不安，且出現輕度精神神經異常等癥狀，考慮嚴重高鈣血癥合并高鈣危象、腎功能不全收入院。入院后給予心電、呼吸、血壓、血氧飽和度監測，生命體征：體溫36.4 ℃、脈搏66次/min、呼吸20次/ min、血壓140/78 mmHg，血氧飽和度95%。體格檢查未見明顯異常。實驗室檢查提示：血常規：白細胞12.7×109/L，中性粒細胞10.72×109/L，中性粒細胞比例82.7%，單核細胞0.74×109/L;血鈣4.31 mmol/L（正常值2.08～2.6 mmol/L），血磷正常，血肌酐150 μmol/L，血尿素氮14.13 mmol/L，血尿酸684.3 μmol/L，超敏C反應蛋白36.2 mg/L，D二聚體>10000 μg/L，纖維 ? 蛋白原3.68 g/L，乳酸1.97 mmol/L;電解質：血鈉143.1 mmol/L，血鉀3.63 mmol/L，氯化物99.3 mmol/L;血氣分析：pH 7.447，血氧分壓52.4%，二氧化碳分壓46.2%，血氧飽和度88.2%;乙肝表面抗體（+）、乙肝核心抗體（+），丙肝抗體（-），梅毒血清反應（-），艾滋病抗體（-），腫瘤標記物及免疫相關指標未見異常，甲功全項正常;甲狀旁腺激素（PTH）745.1 pg/ml（正常值15～65 pg/ml），降鈣素3.22 pg/ml（正常值0～9.52 pg/ml）。24 h尿鈣：12.425 mmol，相當于497 mg（正常成年男性每日尿鈣排泄低于300 mg，女性低于250 mg）。根據患者化驗回報，血鈣、血PTH明顯升高，考慮高鈣血癥原因為甲狀旁腺功能亢進，且患者高齡，目前處于高鈣危象，同時合并腎功能不全、高尿酸血癥、低氧血癥、高碳酸血癥、輕度代償性堿中毒、血液高凝狀態等多種合并癥。后查胸CT提示右肺下葉炎癥伴局部不張，建議治療后復查，右肺中葉外側段結節，建議隨診或PET檢查，雙肺氣腫，雙肺陳舊性結核，主動脈硬化。腹部B超未見異常。泌尿系B超提示前列腺輕度增生伴鈣化。甲狀腺B超回報甲狀腺左葉實性占位病變伴雙葉甲狀腺多發結節，建議進一步檢查，甲狀腺左葉鈣化斑。甲狀腺ECT回報：甲狀腺左葉熱結節，親腫瘤顯像提示：①甲狀腺左葉熱結節，MIBI親腫瘤顯像考慮高功能腺瘤;②甲狀腺右葉下極冷結節，MIBI親腫瘤顯像陰性;③頸部甲狀旁腺區未見異常放射性攝取。

聯合感染科、普通外科、耳鼻喉頭頸外科及核醫學科會診，雖甲狀旁腺區未見明顯放射性濃集，但目前仍考慮為甲狀旁腺功能亢進，不除外異位甲狀旁腺所致，綜合給予補液擴容、補鉀，口服營養液補充能量、蛋白質，呋塞米利尿，降鈣素排鈣，哌拉西林舒巴坦抗感染，氨溴索化痰，止咳，低分子肝素抗凝等治療后各項指標好轉，接近或達正常值，復查PTH166.60 pg/ml;血常規：白細胞7.52×109/L，中性粒細胞4.67×109/L，中性粒細胞比例 62.1%;D二聚體2016.66 μg/L;血鈣2.53 mmol/L;血肌酐133.5 μmol/L，血尿素氮9.28 mmol/L，尿酸247.3 μmol/L，超敏C反應蛋白6.17 mg/L，血鈉143.4 mmol/L，血鉀4.09 mmol/L，氯化物 101.8 mmol/L。患者精神、食欲明顯好轉，一般情況佳，未再訴咳嗽、咳痰，無嗜睡、煩躁。分析患者病因，雖甲狀旁腺區未見明顯放射性濃集，但仍考慮為甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥可能性大，甲狀腺左葉部位熱結節，雖MIBI親腫瘤陰性，不能除外異位甲旁亢存在。此外患者高齡、消瘦、胸CT提示肺部結節伴有肺部炎癥，且結節周邊毛刺征，性質不佳，高度懷疑為不良占位病變，如需明確肺部結節性質及異位甲狀旁腺位置，需進一步行PET檢查或手術病理進一步確診，但考慮患者高齡及臨床癥狀恢復正常，患者及家屬表示不再行進一步檢查及暫不手術治療，要求出院，可考慮擇期手術。

2討論

該例患者為老年男性，平素否認基礎疾病，以突發周身乏力、酸痛，伴有頭暈、頭痛，以及出現煩躁不安、精神神經癥狀來診，經過實驗室檢查血鈣為4.31 mmol/L，考慮診斷為高鈣危象。患者血PTH明顯升高，但同時存在肺部不明占位，考慮不能除外高鈣危象系由甲旁亢及腫瘤共同作用所引起，但患者高齡，經過內科緊急治療后患者家屬拒絕行進一步檢查及手術治療。

高鈣危象為內科急危重癥，臨床雖不常見，但病情兇險，病死率高。成人血鈣正常值為2.08～2.6 mmol/L，超過2.75 mmol/L為高鈣血癥，超過3.75 mmol/L即為高鈣危象。絕大部分高鈣危象由原發性甲狀旁腺功能亢進癥引起，因此高鈣危象也有稱為甲狀旁腺危象[1]。高鈣血癥可累及多個系統，表現為食欲減退、惡心、嘔吐，心律失常、甚至心臟驟停，煩渴、多飲、甚至少尿、無尿，累及中樞神經系統可出現神經精神癥狀，出現乏力、淡漠、抑郁、煩躁、甚至嗜睡、昏迷。這些癥狀很多為非特異性表現，在除外各個器官原發病基礎上如何快速的想到并識別出這些癥狀也可能是由高鈣血癥引起，做到早診斷、早治療才是最重要的診治策略。確診高鈣血癥后，需進一步明確病因，如血PTH升高，一般見于甲狀旁腺源性高鈣血癥，即甲旁亢，如血PTH降低，多見于惡性腫瘤所致。雖然高鈣血癥多為甲旁亢或惡性腫瘤所致，但臨床中由二者共同作用所引起者并不多見。Sundaresh V等[2]報告了1例患者為惡性腫瘤導致了血骨化三醇升高進而導致高鈣血癥，在出現高鈣血癥的住院患者中，超過50%是由惡性腫瘤所致。尤其在血鈣升高明顯的患者中，患病幾率更高。探究導致高鈣的原因可能是甲狀旁腺激素相關肽（PTHrP）或是趨化因子和細胞因子所致的骨質溶解。由此提示，高鈣血癥尤其是出現高鈣危象是需謹慎詳查是否同時合并腫瘤疾患，以期緩解高鈣血癥的同時避免漏診其病因，尤其是對患者健康及生命造成威脅的占位性病變。

甲狀旁腺功能亢進癥（甲旁亢）是指多種原因引起甲狀旁腺激素PTH合成或分泌過多所致鈣磷代謝紊亂的一組臨床綜合癥[3]。1991年，Von Recklinghausen首次報道了纖維囊性骨炎病例，也是最早關于甲旁亢的病例報道，患者出現骨骼改變[4]。原發性甲旁亢在歐美國家的發病率較高，女性高于男性（大約為3～4：1），平均發病年齡約為55歲[5]。臨床上甲狀旁腺功能亢進可分為原發性、繼發性、三發性和假性4種類型，原發性甲旁亢（PHPT）是甲狀旁腺本身病變引起的PTH合成和分泌過多所致，以甲狀旁腺腺瘤發病率最高，是發生于甲狀旁腺濾泡上皮的一種良性腫瘤，多單發，有完整包膜，組織學常分為乳頭狀腺瘤、濾泡狀腺瘤和非典型腺瘤。其次是甲狀旁腺增生，少數因腺癌所致;比例大致為腺瘤為80%～90%，增生15%～20%，腺癌1%～2%[6]。繼發性甲旁亢則是由于慢性代謝性疾病引起低鈣血癥刺激甲狀旁腺增生肥大分泌過多PTH所致，較常見于腎病患者;三發性甲旁亢則是指在繼發性甲旁亢基礎上，由于甲狀旁腺受到持久刺激而形成腺瘤伴功能亢進，自主分泌過多PTH;假性甲旁亢則多因某些惡性腫瘤分泌類PHT多肽物質等致血鈣增高，此類患者血清PTH多數正常或降低，也稱為伴瘤高鈣血癥[3]。大多數情況下，由原位甲狀旁腺腺瘤造成原發性甲旁亢的約占86%，而異位甲狀旁腺腺瘤則占20%左右[7]。異位甲狀旁腺發生率約在20%左右，常見的異位部位為頸動脈鞘、氣管食管溝或縱膈內，尤其以縱膈內最為多見（13%）[8]。甲狀旁腺的主細胞可分泌一種多肽激素，稱為甲狀旁腺激素（PTH）。PTH的主要作用是促進骨鈣入血，促進腎小管對Ca2+吸收，通過活化維生素D3使腸道吸收Ca2+增加[9]。調節甲狀旁腺分泌功能的主要因素是血清鈣離子濃度。PTH和降鈣素與血清鈣離子濃度間存在著反饋關系。

甲旁亢診斷包括定性和定位兩個步驟，臨床上我們可以通過測定血鈣、血磷及甲狀旁腺激素PTH來進行定性診斷，原發性甲旁亢診斷主要依據為伴或不伴有臨床癥狀的中老年患者其實驗室檢查指標，如高鈣血癥、低磷血癥、高尿鈣、高尿磷等[10，11]。此外，仍需要行頸部彩超、CT以及MIBI等檢查進行定位診斷，而手術病理仍是診斷甲旁亢最準確的確診方法，手術也是甲旁亢最有效的治療方法。目前的檢查方法中，99mTc-MIBI對原發性甲旁亢的定位檢出率是最高的，并且能夠發現存在的異位甲狀旁腺腺瘤[12]。但此例患者中，雖考慮原發性甲旁亢診斷，但MIBI親腫瘤顯像呈陰性，經過文獻學習，發現MIBI親腫瘤陰性的病例仍不能除外甲旁亢診斷，一部分甲旁亢病例存在MIBI假陰性情況。

99Tcm-MIBI雙時相顯像，臨床應用廣泛，其顯像結果與原型甲狀旁腺素水平具有相關性[13]，且與P-g蛋白或MDR相關蛋白具有明顯關系[14]，有報道稱，在8例P-g蛋白或MDR相關蛋白表達陽性的甲狀旁腺腺瘤患者中，99Tcm-MIBI顯像均為陰性，而39例P-g蛋白或MDR相關蛋白表達陰性患者中，99Tcm-MIBI顯像則全部為陽性[15]。有報道稱，在對59名原發性甲旁亢患者行99Tcm-MIBI延遲相PTI中，共47例顯像為陽性，進一步分析得出，其中腺瘤型49例，陽性45例，假陰性率為8.16%，增生型8例，全部陰性，腺癌2例，全部陽性。由此推斷，99Tcm-MIBI延遲相PTI檢出陽性的例數分別為45例、0例和2例，診斷準確率分別是91.8%，0/8例及2/2例，故增生型原發性甲旁亢對PTI表現不攝取，與正常者無差別，而腺瘤型和腺癌診斷率較高[16]。也曾有研究表明[17]，99Tcm-MIBI SPECT結合定位CT顯像對功能亢進異位甲狀旁腺定位診斷較常規CT優越，但也存在一定的假陰性可能。在他所研究的25例患者中，行99Tcm-MIBI SPECT結合定位CT顯像對檢查病理性甲狀旁腺的假陰性率為8%。對于體積較小且功能亢進程度較低或是顯像劑攝取率低、所處位置較深的病灶，99Tcm-MIBI顯像可能會呈現假陰性，造成臨床漏診。此外，仍需考慮異位甲狀旁腺可能，研究稱異位甲狀旁腺的發生率約為20%。另有研究發現，70例99Tcm-MIBI顯像病例經手術證實后，共發現22個假陰性病例，其中甲狀旁腺增生13例（59.09%），甲狀旁腺腺瘤8例（36.36%），結節樣增生伴腺瘤1例（4.55%），其中位于甲狀腺被膜上極病例占11例（50%），下極8例（36.36%）。當甲狀旁腺腺體最大直徑<8 mm、彌漫性增生、位于上極及伴發甲狀腺疾病時，99Tcm-MIBI顯像其靈敏度及特異度均降低[18]。2016年，孫立昊等[19]也曾報道1例甲亢合并甲旁亢的年輕男性患者，同樣是多次影像學檢查包括99Tcm-MIBI均為顯像異常的甲狀旁腺組織，但術后病理仍提示了甲狀旁腺腺瘤，且該病例討論中也有提出99Tcm-MIBI在甲狀旁腺功能亢進中使用廣泛，但多種因素可能造成甲狀旁腺顯像的假陽性或假陰性，其中假陰性原因可能包括甲狀旁腺病灶較小、功能較弱等。綜合臨床研究認為[20]，對于原發性甲旁亢患者術前行99Tcm-MIBI，假陰性率為36.4%，且術前顯像為假陰性的腺體其病理結果均提示甲狀旁腺增生。

對于臨床上遇到高鈣血癥需要鑒別病因時，需綜合癥狀、體征、化驗室檢查及影像學檢查等合理鑒別，綜合分析。治療方面，早期診斷、早期治療是避免引起嚴重后果的重要方法。查振雷等[21]報道了23例原發性甲狀旁腺功能亢進癥合并腎結石患者，早期診治可最大程度降低腎結石的復發，保護腎臟的功能。手術是目前治療原發性甲旁亢（PHPT）的唯一方法，統計治愈率可達95%～98%，且術后少見并發癥。傳統甲狀旁腺手術其創傷較大，并發癥較多，而近幾年，微創手術已逐漸成為治療甲狀旁腺腺瘤的趨勢，其較常規手術而言有較多優點和利處。鄭中秋[22]的研究提示，微創手術治療甲狀旁腺腺瘤合并甲旁亢時間較短，術后效果良好，無明顯并發癥及不良反應。但患者如果高齡，或存在心腎功能不全等基礎疾病，或因各種情況不能耐受手術以及術前短時期內科綜合治療等情況時，內科治療即至關重要。內科治療的目標即在于穩定生命體征、降低血鈣，緩解臨床癥狀，挽救患者生命。綜合學習文獻報道及結合本例治療體會，總結高鈣血癥內科治療應包括以下幾方面內容：①立即停用鈣劑或維生素D的攝入，避免加重高鈣狀態;②補液：通過胃腸道與靜脈積極補液治療，口服大約2～3 L/d，靜脈約4～6 L/d，但對于心腎功能不全患者需注意液體用量及輸注速度，避免加重心衰等基礎疾病;③利尿：呋塞米靜注，注意記錄每日出入液量;④維持電解質平衡：每日監測電解質，尤其需注意因大量利尿后出現的低鉀血癥;⑤抑制骨質吸收吸收：二膦酸鹽、降鈣素等;⑥糖皮質激素：可于必要時使用;⑦血液透析：如經上述處理血鈣下降仍不明顯或臨床癥狀仍未緩解，需緊急血透治療，使用無鈣透析液。

綜上所述，高鈣血癥雖在臨床中并不常見，但亦不屬罕見，且隨著腫瘤發病率增高，作為伴瘤綜合征的高鈣血癥可能先于腫瘤易被臨床發現，對疑為腫瘤性疾病具有一定的提示作用。甲旁亢臨床癥狀不突出，多數可能以高鈣血癥甚至高鈣危象首發，雖手術為首選治療方法，但臨床不乏高齡、一般狀態不佳或合并多種疾病者，可能并不均宜行外科治療，這就顯得高鈣血癥內科治療尤為重要。

參考文獻：

[1]Davidson TG.Conventional treatment of hypercalcemia of malignancy[J].Am J Health Syst Pharm，2001，58（Suppl3）：S8.

[2]Sundaresh V，Levine SN.From hypocalcemia to hypercalcemia-an unusual clinical presentation of a patient with permanent postsurgical hypoparathyroidism[J].J Clin Endocrinol Metab，2015，100（1）：21-24.

[3]劉二元.內分泌代謝病學[M].3版.北京：人民衛生出版社，2012.

[4]Hayes CW，Conway WF.Hyperparathyroidism[J].Radiol Clin North Am，1991（29）：85-96.

[5]Fraser WD.Hyperparathyroidism[J].Lancet，2009（374）：145-158.

[6]Carnevale V，Romagnoli E，Pipino M，et al.Primary hyperparathyroidism[J].Clin Ter，2005（156）：211-226.

[7]楊芳，江藝，呂立志.異位甲狀旁腺腺瘤伴功能亢進癥8例診斷分析[J].實用醫學雜志，2005，21（10）：1075.

[8]Freitas JE，Freitas AE.Thyroid and parathyroid imaging[J].Semin Nucl Med，1994（24）：234.

[9]劉斌，孫國榮，劉菲，等.甲狀旁腺腺瘤合并甲狀旁腺功能亢進一例[J].中華普通外科學文獻，2011（3）：83-84.

[10]Goodnigt AL，Gottfried SD，Emanuelson K.Diagnosis and treatment of primary hyperparathyroidism in a bobcat（Lynx rufus）[J].J Zoo Wildl Med，2011（42）：490-494.

[11]Starup-Linde J，Waldhauer E，Rolighed L，et al.Renal stones and calcifications in patients with primary hyperparathyroidism： associations with biochemical variables[J].Eur J Endocrinol，2012（166）：1093-1100.

[12]Lihara M，Suzuki R，Kawamata A，et al.Thoracoscopic removal of mediastial parathyroid lesions： selection of surgical approach and pitfalls of preoperative and intraoperative localization[J].World J Surg，2012（36）：1327-1334.

[13]Hung GU，Wang SJ，Lin WY.99mTc-MIBI parathyroid scintigraphy and intact parathyroid hormone levels in yperparathyroidism[J].Clin Nucl Med，2003（28）：180-185.

[14]Pons F，Torregrosa JV，FusterD.Biological factors influencing parathyroid localization[J].Nucl Med Communm，2003（24）：121-124.

[15]Kao A，Shiau YC，Tsai SC，et al.99Tcm-me-thoxysobutylisonitrile imaging for parathyroid adenoma： relationship t P-glycoprotein r multidrug resistance-related protein expression[J].Eur J Nucl Med，2002（29）：1012-1015.

[16]朱瑞森，朱繼芳，陸漢魁，等.原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者甲狀旁腺顯像和骨顯像[J].中華核醫學雜志，2004，24（1）：33-35.

[17]呂學民，于淑紅，韓建奎，等.99Tcm-MIBI SPECT結合定位CT顯像診斷功能亢進異位甲狀旁腺的價值[J].中華核醫學雜志，2010，30（1）：42-45.

[18]周潔，洪智慧，石怡珍，等.99Tcm-MIBI雙時相顯像定位診斷繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的價值[J].中華核醫學與分子影像雜志，2014，34（3）：192-195.

[19]孫立昊，宣言，陶蓓，等.一例合并甲亢的高鈣血癥病例[J].中華內分泌代謝雜志，2016（32）：146-148.

[20]陳雋，王家東.甲狀旁腺及其周圍組織在99mTc-MIBI引導的甲狀旁腺切除術中放射性差異的研究[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2012，47（9）：739-742.

[21]查振雷，屈峰，連惠波，等.原發性甲狀旁腺功能亢進癥合并腎結石23例臨床診治分析[J].中華外科雜志，2013，51（10）：887-890.

[22]鄭中秋.甲狀旁腺腺瘤合并甲狀旁腺功能亢進的診治體會[J].中國衛生產業，2013（26）：177-178.

收稿日期：2019-06-26;修回日期：2019-07-11

編輯/王朵梅