2020年歐洲肝病學(xué)會(huì)推薦意見(jiàn)： 丙型肝炎的治療(最終更新版)

楊 甲 譯， 饒慧瑛 審校

北京大學(xué)人民醫(yī)院， 北京大學(xué)肝病研究所， 丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100044

丙型肝炎是慢性肝病的一個(gè)主要病因，全世界范圍內(nèi)有大約7100萬(wàn)HCV慢性感染者。由于對(duì)該病病理生理的認(rèn)識(shí)不斷深入、診斷流程的優(yōu)化以及治療和預(yù)防的進(jìn)步，HCV相關(guān)肝病的臨床治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，使世界衛(wèi)生組織號(hào)召的“清除丙型肝炎”的目標(biāo)成為可能。本次為歐洲肝病學(xué)會(huì)對(duì)丙型肝炎治療推薦意見(jiàn)的最終更新，提供了針對(duì)2020年及以后新發(fā)和慢性HCV感染者的最佳管理方案。

1 方法學(xué)

本建議采用的循證等級(jí)仍為GRADE系統(tǒng)，推薦強(qiáng)度反映相關(guān)證據(jù)的強(qiáng)度，證據(jù)等級(jí)分為高質(zhì)量(A)、中等質(zhì)量(B)、低質(zhì)量(C)；推薦強(qiáng)度分為：強(qiáng)推薦(1)和弱推薦(2)(表1)。證據(jù)質(zhì)量越高，推薦強(qiáng)度越高;價(jià)值和推薦的變異性越大或不確定性越高，推薦強(qiáng)度越低。

表1 證據(jù)分級(jí)(GRADE系統(tǒng))

2 歐洲地區(qū)可及的抗HCV藥物見(jiàn)表2。

3 新近HCV感染、慢性丙型肝炎和HCV的再感染

推薦意見(jiàn)1：所有可疑新近再次感染HCV的患者應(yīng)檢測(cè)血清或血漿的抗-HCV抗體和HCV RNA或HCV核心抗原(A1)。

推薦意見(jiàn)2：可疑新近再次感染HCV的患者，若抗-HCV抗體陽(yáng)性，HCV RNA或HCV 核心抗原陰性，應(yīng)在12、24周后復(fù)查HCV RNA確認(rèn)病毒是否清除(A1)。

推薦意見(jiàn)3：血清或血漿抗-HCV抗體的檢測(cè)應(yīng)作為所有可疑慢性HCV感染的一線檢驗(yàn)手段(A1)。

推薦意見(jiàn)4：抗-HCV抗體陽(yáng)性的可疑慢性HCV感染的患者應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)HCV RNA或HCV核心抗原確診(A1)。

推薦意見(jiàn)5：獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)后再次檢出HCV RNA或HCV核心抗原，同時(shí)有感染危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)警惕HCV再感染，通過(guò)證實(shí)感染是由不同基因型或與初始感染相同基因型的遠(yuǎn)親系(應(yīng)用系統(tǒng)進(jìn)化分析測(cè)序)確診(A1)。

推薦意見(jiàn)6：抗-HCV抗體應(yīng)采用血漿或血清的標(biāo)本，酶免疫分析法(enzyme immunoassay，EIA)檢測(cè)(A1)。

推薦意見(jiàn)7：HCV RNA應(yīng)采用血清或血漿標(biāo)本，通過(guò)敏感、檢測(cè)下限≤15 IU/ml的方法進(jìn)行測(cè)定(A1)。

推薦意見(jiàn)8：通過(guò)EIA檢測(cè)的血清或血漿的HCV核心抗原是HCV復(fù)制的標(biāo)志物，可以替代HCV RNA來(lái)診斷HCV病毒血癥(A1)。

推薦意見(jiàn)9：在敏感HCV RNA不可及或無(wú)法負(fù)擔(dān)的區(qū)域可以采用檢測(cè)下限≤1000 IU/ml(3.0 log10IU/ml)的HCV RNA定性檢測(cè)來(lái)擴(kuò)寬 HCV的診斷和治療(B1)。

4 慢性丙型肝炎的篩查

推薦意見(jiàn)1：HCV感染的篩查策略應(yīng)當(dāng)根據(jù)當(dāng)?shù)豀CV的流行病學(xué)來(lái)制訂，同時(shí)契合當(dāng)?shù)亍^(qū)域和國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃框架(A1)。

推薦意見(jiàn)2：抗-HCV抗體篩查和診斷應(yīng)與預(yù)防、保健和治療相聯(lián)系(A1)。

推薦意見(jiàn)3：HCV感染的篩查應(yīng)采用血清或血漿抗-HCV抗體，EIA檢測(cè)方法(A1)。

推薦意見(jiàn)4：全血干血斑樣本可替代靜脈的血漿或血清樣本檢測(cè)抗-HCV抗體，樣本需送至可以實(shí)現(xiàn)EIA的中心實(shí)驗(yàn)室(A1)。

表2 歐洲獲批并在本建議所推薦的HCV直接抗病毒藥物(DAA)以及尚未獲批的兒科方案

推薦意見(jiàn)5：以血清、血漿、指全血或?qū)m頸液、唾液為基質(zhì)的快速診斷檢測(cè)可以替代傳統(tǒng)的EIA作為即時(shí)醫(yī)療檢測(cè)方法，從而簡(jiǎn)化抗-HCV抗體的篩查，提高醫(yī)療的可及性(A1)。

推薦意見(jiàn)6：若抗-HCV抗體陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)行分子檢測(cè)HCV RNA或采用EIA的HCV核心抗原進(jìn)一步確認(rèn)患者是否有病毒血癥(A1)。

推薦意見(jiàn)7：全血干血斑樣本可替代靜脈的血漿或血清樣本來(lái)進(jìn)行HCV RNA檢測(cè)，樣本需送至可以實(shí)現(xiàn)分子檢驗(yàn)的中心實(shí)驗(yàn)室(A1)。

推薦意見(jiàn)8：全血干血斑樣本不能替代靜脈采血的血漿或血清樣本來(lái)進(jìn)行HCV核心抗原檢測(cè)，因?yàn)槠涿舾行圆桓叨鴮?dǎo)致較多漏診(B1)。

推薦意見(jiàn)9：抗-HCV抗體陽(yáng)性患者進(jìn)行HCV RNA和HCV核心抗原確認(rèn)檢測(cè)時(shí)應(yīng)采用簡(jiǎn)易流程(A1)。

推薦意見(jiàn)10：如果低成本病毒血癥即時(shí)檢測(cè)(檢測(cè)下限≤1000 IU/ml，3.0 log10IU/ml)或HCV核心抗原檢測(cè)可及，且在HCV發(fā)病率低人群中比抗-HCV抗體篩查更經(jīng)濟(jì)，則可用這些檢測(cè)代替抗-HCV抗體篩查HCV(C2)。

5HCV治療的目標(biāo)

HCV治療的目標(biāo)是HCV感染的治愈，目的：(1)預(yù)防HCV相關(guān)的肝臟和肝外疾病的并發(fā)癥，包括肝壞死性炎癥、肝纖維化、肝硬化、肝硬化失代償期、肝細(xì)胞癌(HCC)、嚴(yán)重肝外表現(xiàn)和死亡；(2)提高生活質(zhì)量，摘掉HCV的帽子；(3)通過(guò)治療實(shí)現(xiàn)預(yù)防，防止HCV的繼續(xù)傳播(A1)。

6 治療的終點(diǎn)

推薦意見(jiàn)1：治療終點(diǎn)是治療結(jié)束后12或24周血漿或血清的HCV RNA檢測(cè)不出(檢測(cè)下限≤15 IU/ml)(A1)。

推薦意見(jiàn)2：治療結(jié)束后12或24周HCV核心抗原檢測(cè)不出可以作為治療前HCV核心抗原陽(yáng)性患者的替代治療終點(diǎn)(A1)。

推薦意見(jiàn)3：在敏感HCV RNA不可及或無(wú)法負(fù)擔(dān)的區(qū)域，治療結(jié)束后12或24周血清或血漿HCV RNA(定性檢測(cè)、檢測(cè)下限≤1000 IU/ml，3.0 log10IU/ml)檢測(cè)不出可作為替代的治療終點(diǎn)(B1)。

推薦意見(jiàn)4：有進(jìn)展期纖維化(METAVIR 評(píng)分F3)或肝硬化(METAVIR 評(píng)分F4)的患者，仍需進(jìn)行HCC的監(jiān)測(cè)，因?yàn)镾VR只能減少但不能消除發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)(A1)。

7 治療的指征：哪些人應(yīng)該接受治療？

推薦意見(jiàn)1：所有新近感染或慢性HCV感染的初治和經(jīng)治患者均應(yīng)立即治療(A1)。

推薦意見(jiàn)2：以下情況需要緊急治療。(1)顯著纖維化或肝硬化(METAVIR 評(píng)分 F2、F3或F4)患者，包括代償期(Child-Pugh A級(jí))和失代償期(Child-Pugh B或C級(jí))肝硬化；(2)顯著肝外臨床表現(xiàn)的患者(如HCV相關(guān)的混合冷球蛋白血癥且有臨床癥狀的血管炎，HCV免疫復(fù)合物相關(guān)腎病和非霍奇金淋巴瘤)；(3)肝移植術(shù)后HCV復(fù)發(fā)的患者；(4)由于合并癥(非肝臟實(shí)體器官或干細(xì)胞移植術(shù)后患者、HBV和HIV共感染、糖尿病)而有肝病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者；(5)有傳播HCV風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體(如靜脈癮者、高風(fēng)險(xiǎn)男男性行為者、育齡期有懷孕意愿的女性、血液透析患者和囚犯)(A1)。

推薦意見(jiàn)3：不推薦治療由于非肝病相關(guān)合并癥導(dǎo)致預(yù)期壽命有限的患者(B2)。

8 治療的禁忌

推薦意見(jiàn)1：當(dāng)前基于DAA的治療幾乎沒(méi)有禁忌證(A1)。

推薦意見(jiàn)2：如果有應(yīng)用特定P450/P-gp誘導(dǎo)藥物(如卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥)且不能轉(zhuǎn)換為其他藥物替代，所有HCV DAA方案均有禁忌，因?yàn)檫@些藥會(huì)明顯降低HCV DAA的血藥濃度(A1)。

推薦意見(jiàn)3：治療方案中包含HCV蛋白酶抑制劑，如格拉瑞韋、格卡瑞韋、伏西瑞韋，禁用于失代償期肝硬化(Child-Pugh B或C級(jí))或之前發(fā)生過(guò)失代償?shù)幕颊?A1)。

9 治療前評(píng)估

9.1 尋找肝臟合并癥

推薦意見(jiàn)1：治療前需評(píng)估合并癥對(duì)肝病進(jìn)展的影響，同時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?A1)。

推薦意見(jiàn)2：評(píng)估和量化飲酒量及藥物濫用，并給予具體的指導(dǎo)意見(jiàn)(A1)。

推薦意見(jiàn)3：識(shí)別HCV感染的肝外表現(xiàn)(A1)。

推薦意見(jiàn)4：評(píng)估腎功能，包括肌酐和腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)(A1)。

推薦意見(jiàn)5：所有患者均應(yīng)檢測(cè)是否有既往或現(xiàn)癥HBV感染、HIV感染和HAV抗體(A1)。

推薦意見(jiàn)6：沒(méi)有HBV和HAV抗體的患者需注射HBV和HAV疫苗(A1)。

9.2 評(píng)估肝病的嚴(yán)重性

推薦意見(jiàn)1：在治療前需評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度(A1)。

推薦意見(jiàn)2：確定是否有肝硬化，因?yàn)闀?huì)涉及治療方案的調(diào)整，且肝硬化患者治療后必須進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)(A1)。

推薦意見(jiàn)3：進(jìn)展期纖維化(METAVIR評(píng)分F3)患者也必須進(jìn)行治療后HCC的監(jiān)測(cè)(B1)。

推薦意見(jiàn)4：纖維化等級(jí)評(píng)估最初需采用非侵入性檢測(cè)，包括肝硬度測(cè)量或血清學(xué)標(biāo)志物，例如APRI和FIB-4等經(jīng)濟(jì)且可靠的生物標(biāo)志物評(píng)分系統(tǒng)(A1)。

推薦意見(jiàn)5：若上述非侵入性檢測(cè)無(wú)法確定或有潛在額外病因的患者應(yīng)行肝穿刺檢查明確(A1)。

推薦意見(jiàn)6：非侵入性檢測(cè)方法不應(yīng)用于治療后纖維化的評(píng)估，因治療后檢測(cè)不可靠(B1)。

9.3 HCV RNA或HCV核心抗原檢測(cè)或定量

推薦意見(jiàn)1：?jiǎn)?dòng)治療前需完善HCV RNA或HCV核心抗原證實(shí)病毒血癥(A1)。

推薦意見(jiàn)2：血清或血漿HCV RNA的檢測(cè)需采用檢測(cè)下限≤15 IU/ml的敏感檢測(cè)方法(A1)。

推薦意見(jiàn)3：HCV核心抗原的檢測(cè)采用EIA(A1)。

推薦意見(jiàn)4：在敏感HCV RNA檢測(cè)不可及或不能負(fù)擔(dān)的地區(qū)，HCV RNA的檢出也可以采用低價(jià)即時(shí)、檢測(cè)下限≤1000 IU/ml(3.0 log10IU/ml)的檢驗(yàn)(B1)。

9.4 HCV基因型的確定

推薦意見(jiàn)1：全基因型方案包括索磷布韋/維帕他韋、格卡瑞韋/哌侖他韋，可以在未知基因型和亞型的情況下啟動(dòng)治療，因?yàn)橹斡示^高(A1)。

推薦意見(jiàn)2：可以檢測(cè)基因型和亞型并且就診不受限的區(qū)域，確定HCV基因型和亞型有助于識(shí)別可以從個(gè)體化治療獲益的患者(A1)。

推薦意見(jiàn)3：來(lái)自有明確治療不敏感的HCV亞型流行地區(qū)的患者，明確基因型和亞型能夠獲益，通過(guò)抽樣或深度測(cè)序NS5B序列或用系統(tǒng)發(fā)育分析方法分析另一個(gè)編碼區(qū)域來(lái)發(fā)現(xiàn)NS5A抑制劑天然耐藥的HCV亞型(亞型1l、4r、3b、3g、6u、6v和其他未確定的亞型)，以避免治療失敗(B1)。

推薦意見(jiàn)4：在一些有NS5A抑制劑天然耐藥的HCV亞型(亞型1l、4r、3b、3g、6u、6v和其他未確定的亞型)的地區(qū)，需要通過(guò)抽樣或深度測(cè)序NS5B序列或用系統(tǒng)發(fā)育分析方法分析另一個(gè)編碼區(qū)域來(lái)確定HCV基因型和亞型(但是在有這些HCV亞型的大多數(shù)低或中等收入國(guó)家，抽樣或深度測(cè)序方法并不可及)(B2)。

9.5 HCV耐藥檢測(cè)

推薦意見(jiàn)1：不推薦一線治療前進(jìn)行HCV耐藥檢測(cè)(A1)。

推薦意見(jiàn)2：在一些地區(qū)，僅有的治療方案需要基于治療前耐藥檢測(cè)進(jìn)行優(yōu)化，且評(píng)估HCV對(duì)NS5A抑制劑(從氨基酸24～93)的檢測(cè)可靠、方便，可以用這些指導(dǎo)治療決策，詳見(jiàn)2016年歐洲肝病學(xué)會(huì)丙型肝炎治療推薦意見(jiàn)(B2)。

9.6 啟動(dòng)治療前藥物相互作用的評(píng)估

推薦意見(jiàn)1：在啟動(dòng)HCV治療和HCV治療中啟動(dòng)其他藥物之前，所有應(yīng)用DAA治療的患者都需要基于每個(gè)DAA的處方信息進(jìn)行全面的藥物相互作用評(píng)估(www.hepdruginteractions.org會(huì)定期更新推薦意見(jiàn))(A1)。

推薦意見(jiàn)2：治療HIV和HCV聯(lián)合感染的患者，需著重考慮藥物之間相互作用，需警惕與特定DAA治療方案禁忌、不推薦或需要?jiǎng)┝空{(diào)整的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(A1)。

推薦意見(jiàn)3：應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行以下教育。治療依從性的重要性，使用推薦劑量和報(bào)告應(yīng)用的其他處方藥物、非處方藥物、網(wǎng)上購(gòu)買(mǎi)的藥物和毒品(A1)。

10 無(wú)肝硬化或代償期(Child-PughA級(jí))肝硬化丙型肝炎患者的治療

10.1 總體治療原則

推薦意見(jiàn)1：全基因型DAA方案的病毒學(xué)效應(yīng)、安全和耐受性良好，應(yīng)用簡(jiǎn)單，因此推薦應(yīng)用于無(wú)肝硬化或代償期肝硬化(Child-Pugh A級(jí))患者，包括初治(即從未接受HCV感染治療)和經(jīng)治(即曾經(jīng)接受包括聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林，聚乙二醇干擾素、利巴韋林和索磷布韋，或索磷布韋和利巴韋林治療)患者(A1)。

推薦意見(jiàn)2：以下為推薦的全基因型方案(A1)。

(1)索磷布韋(400 mg)/維帕他韋(100 mg)，每天1片口服；

(2)格卡瑞韋(300 mg)/哌侖他韋(120 mg)，每次3片(每片含有格卡瑞韋100 mg和哌侖他韋40 mg)，每天1次，與食物同服；

(3)索磷布韋(400 mg)/維帕他韋(100 mg)/伏西瑞韋(100 mg)，每天1片與食物同服。

推薦意見(jiàn)3：非全基因型固定劑量格拉瑞韋(100 mg)/艾爾巴韋(50 mg)可用于基因1b型患者，每天1片(A1)。

推薦意見(jiàn)4：無(wú)干擾素、無(wú)利巴韋利的DAA治療方案同樣適用于HIV合并感染者，因?yàn)樵撊巳褐兴幬锊《緦W(xué)應(yīng)答同無(wú)HIV人群(A1)。

推薦意見(jiàn)5：在HIV共感染者中，如果有與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒相互作用的藥物，需改變治療方案或調(diào)整劑量(A1)。

推薦意見(jiàn)6：在本建議所推薦的無(wú)干擾素、無(wú)利巴韋林方案不可及的地區(qū)，先前版本的推薦方案仍可用于對(duì)其有可能有作用的患者，直到全基因型DAA方案可及或可負(fù)擔(dān)(A1)。

推薦意見(jiàn)7：如果供應(yīng)商能夠保證質(zhì)量控制達(dá)標(biāo)，可采用仿制藥治療(A1)。

推薦意見(jiàn)8：在低或中收入國(guó)家，即本建議所推薦的無(wú)干擾素、無(wú)利巴韋林方案不可及或無(wú)法負(fù)擔(dān)的地區(qū)，全基因型索磷布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋的仿制藥是安全、高效，且可負(fù)擔(dān)，具體參考2016年歐洲肝病學(xué)會(huì)丙型肝炎治療的推薦意見(jiàn)治療(A1)。

推薦意見(jiàn)9：當(dāng)HCC治療可及時(shí)，進(jìn)展期纖維化(F3)或代償期肝硬化(Child-Pugh A級(jí)，F(xiàn)4)患者，在SVR后仍需進(jìn)行HCC的監(jiān)測(cè)和隨訪(A1)。

10.2 簡(jiǎn)化、無(wú)基因型和亞型的全基因型治療方案

推薦意見(jiàn)1：在任何基因型和亞型檢測(cè)不可及，無(wú)法負(fù)擔(dān)和/或限制治療的地方，應(yīng)采用簡(jiǎn)化、無(wú)基因型和亞型的全基因抗HCV治療來(lái)提高HCV治療的可及性，增加全球感染治療率(A1)。

推薦意見(jiàn)2：治療前評(píng)估可僅限于證實(shí)HCV病毒血癥(HCV RNA或HCV核心抗原陽(yáng)性)和是否有肝硬化(采用非侵入性檢測(cè)方法)(A1)。

推薦意見(jiàn)3：應(yīng)確認(rèn)是否存在藥物之間相互作用，必要時(shí)調(diào)整藥物劑量(A1)。

推薦意見(jiàn)4：初治無(wú)肝硬化或代償期肝硬化(Child-Pugh A級(jí))或經(jīng)治無(wú)肝硬化患者可不檢測(cè)基因型開(kāi)始治療，治療方案可采用以下其中1種：(1)索磷布韋聯(lián)合維帕他韋12周；(2)格卡瑞韋聯(lián)合哌侖他韋8周(B1)。

推薦意見(jiàn)5：經(jīng)治代償期肝硬化患者可不檢測(cè)基因型開(kāi)始治療，方案可采用以下1種：(1)索磷布韋聯(lián)合維帕他韋12周；(2)格卡瑞韋聯(lián)合哌侖他韋12周(B1)。

推薦意見(jiàn)6：這些治療方案若依從性好，在全體患者中SVR12率非常高，所以SVR檢測(cè)也可以省略(除高風(fēng)險(xiǎn)人群和有再次感染風(fēng)險(xiǎn)的患者需在治療結(jié)束后12周檢測(cè)SVR，以后可能的話每年監(jiān)測(cè))(B1)。

10.3 基于基因型或亞型的治療方案 見(jiàn)表3。

11 慢性丙型肝炎失代償期肝硬化(Child-PughB或C級(jí))患者有或沒(méi)有肝移植指征的治療方案

11.1 總體治療原則

推薦意見(jiàn)1：失代償期肝硬化患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)且可以進(jìn)行肝移植的中心進(jìn)行抗病毒治療(A1)。

推薦意見(jiàn)2：失代償期肝硬化患者在治療期間需密切監(jiān)測(cè)，如果治療期間出現(xiàn)失代償加重則有可能停藥(A1)。

推薦意見(jiàn)3：蛋白酶抑制劑禁用于失代償期肝硬化以及曾出現(xiàn)過(guò)失代償?shù)拇鷥斊诟斡不颊?A1)。

推薦意見(jiàn)4：失代償期肝硬化以及曾出現(xiàn)過(guò)失代償?shù)拇鷥斊诟斡不颊邞?yīng)采用索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林(體質(zhì)量<75 kg，1000 mg/d；體質(zhì)量≥75 kg，1200 mg/d)12周(A1)。

推薦意見(jiàn)5：對(duì)于失代償期肝硬化患者，利巴韋林可以從600 mg/d起始并且根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整劑量(B1)。

推薦意見(jiàn)6：失代償期肝硬化以及曾出現(xiàn)過(guò)失代償?shù)拇鷥斊诟斡不颊呷缬袘?yīng)用利巴韋林的禁忌或無(wú)法耐受利巴韋林，應(yīng)采用無(wú)利巴韋林的索磷布韋/維帕他韋24周方案(A1)。

11.2 失代償期肝硬化患者有或沒(méi)有肝移植指征的治療方案

推薦意見(jiàn)1：失代償期肝硬化、不在肝移植等候名單且無(wú)影響生存合并癥的患者應(yīng)盡早治療(A1)。

表3 HCV感染或HCV-HIV共感染的無(wú)肝硬化或代償期肝硬化患者[成人(≥18歲)和青少年(12～17歲)]，包括初治和經(jīng)治患者基于基因型的治療推薦

推薦意見(jiàn)2：失代償期肝硬化、無(wú)HCC、等待肝移植且MELD評(píng)分<18～20分患者應(yīng)在移植前開(kāi)始治療(A1)。

推薦意見(jiàn)3：有治療指征的失代償期肝硬化患者應(yīng)采用索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合基于體質(zhì)量的利巴韋林(體質(zhì)量<75 kg，1000 mg/d，體質(zhì)量≥75 kg，1200 mg/d)12周；利巴韋林可以從600 mg/d起始并且根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整劑量(A1)。

推薦意見(jiàn)4：失代償期肝硬化、有治療指征的患者如有應(yīng)用利巴韋林的禁忌或無(wú)法耐受利巴韋林應(yīng)采用無(wú)利巴韋林的索磷布韋/維帕他韋24周方案(B1)。

推薦意見(jiàn)5：失代償期肝硬化、無(wú)HCC、等待肝移植且MELD評(píng)分≥18～20分的患者應(yīng)不抗病毒先進(jìn)行移植，移植后再治療HCV感染(B1)。

推薦意見(jiàn)6：無(wú)HCC、等待肝移植且MELD評(píng)分≥18～20分、移植名單的等待時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，應(yīng)根根當(dāng)?shù)厍闆r在移植前抗病毒治療(B1)。

12 實(shí)體器官移植包括肝移植的丙型肝炎患者治療方案

12.1 移植后HCV復(fù)發(fā)的HCV陽(yáng)性肝移植患者的治療

推薦意見(jiàn)1：所有移植后HCV感染復(fù)發(fā)的患者都要治療(A1)。

推薦意見(jiàn)2：治療須在肝移植后早期啟動(dòng)，理想時(shí)機(jī)是患者穩(wěn)定后(一般是移植后3個(gè)月)盡早開(kāi)始，因?yàn)樵谕砥谝浦埠蟾尾』颊咧蠸VR12會(huì)下降(A1)。

推薦意見(jiàn)3：纖維化膽汁淤積性肝炎、出現(xiàn)中度到廣泛纖維化或門(mén)靜脈高壓需要緊急抗病毒治療(A1)。

推薦意見(jiàn)4：移植后HCV復(fù)發(fā)、無(wú)肝硬化或代償期肝硬化患者可采用以下治療方案。(1)索磷布韋/維帕他韋12周；(2)格卡瑞韋/哌侖他韋12周(需監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度并在治療期間或治療結(jié)束后按需調(diào)整劑量)(B1)。

推薦意見(jiàn)5：移植后HCV復(fù)發(fā)、失代償期肝硬化患者應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林(體質(zhì)量<75 kg，1000 mg/d；體質(zhì)量≥75 kg，1200 mg/d)12周；利巴韋林可以從600 mg/d起始并且根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整劑量(B1)。

推薦意見(jiàn)6：移植后HCV復(fù)發(fā)、失代償期肝硬化患者如有應(yīng)用利巴韋林的禁忌或無(wú)法耐受利巴韋林，應(yīng)采用無(wú)利巴韋林的索磷布韋/維帕他韋24周方案(B1)。

12.2 HCV陽(yáng)性非肝實(shí)體器官移植患者的治療

推薦意見(jiàn)1：非肝實(shí)體器官移植包括腎、心臟、肺、胰腺或小腸的患者應(yīng)在移植前或后治療HCV感染(A1)。

推薦意見(jiàn)2：在腎、心臟、肺、胰腺或小腸移植前，等待名單上的患者可參照以上普通人群推薦開(kāi)始抗HCV治療(A1)。

推薦意見(jiàn)3：實(shí)質(zhì)臟器移植后患者(包括腎、心臟、肺、胰腺和小腸)應(yīng)予以索磷布韋/維帕他韋12周方案，免疫抑制劑無(wú)需調(diào)整劑量(B1)。

推薦意見(jiàn)4：實(shí)質(zhì)臟器移植后(包括腎、心臟、肺、胰腺和小腸)可予格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周，同時(shí)治療期間和治療后需監(jiān)測(cè)免疫抑制劑血藥濃度，必要時(shí)調(diào)整劑量(B1)。

12.3 接受HCV陽(yáng)性器官供體的HCV陰性患者的治療

推薦意見(jiàn)1：抗-HCV抗體陽(yáng)性、HCV RNA陽(yáng)性捐獻(xiàn)者的器官可移植于HCV RNA陽(yáng)性的患者(B1)。

推薦意見(jiàn)2：可將HCV RNA陽(yáng)性捐獻(xiàn)者的器官用于HCV RNA陰性的患者，但需當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)允許，充分的知情同意，確保移植后快速啟動(dòng)DAA治療(B1)。

推薦意見(jiàn)3：HCV RNA陽(yáng)性且中度或進(jìn)展期肝纖維化(F2或F3)的肝臟不推薦用于移植(B2)。

推薦意見(jiàn)4：接受HCV RNA陽(yáng)性器官的HCV RNA陰性患者的HCV治療同HCV感染的實(shí)體器官移植患者方案(B1)。

推薦意見(jiàn)5：對(duì)于接受HCV RNA陽(yáng)性器官的HCV RNA陰性患者，可以在移植前進(jìn)行預(yù)防性抗HCV治療，但需更多研究決定移植前或后理想的方案和治療時(shí)長(zhǎng)(C2)。

13 合并HCC的慢性丙型肝炎患者治療方案

13.1 合并HCC且有治愈指征、無(wú)肝硬化或代償期肝硬化(包括肝移植)患者的抗HCV治療方案

推薦意見(jiàn)1：合并HCC、無(wú)肝硬化或代償期肝硬化的患者，如能進(jìn)行根治如肝臟部分切除或射頻消融，需推遲DAA治療直到HCC治療結(jié)束(A1)。

推薦意見(jiàn)2：合并HCC，有HCV感染且等待移植患者的抗病毒治療時(shí)機(jī)(移植前或移植后)不應(yīng)受到移植名單患者管理的干擾，應(yīng)通過(guò)多學(xué)科討論制訂個(gè)體化方案(B1)。

推薦意見(jiàn)3：如果合并HCC、有HCV感染且等待肝移植患者在等待周期長(zhǎng)的中心，應(yīng)在肝移植前啟動(dòng)HCV治療，從而加速當(dāng)?shù)刂委煟瑴p少由于腫瘤進(jìn)展造成的等待名單脫落(B2)。

推薦意見(jiàn)4：合并HCC、無(wú)肝硬化或代償期肝硬化、等待肝移植患者應(yīng)在肝移植前后，根據(jù)一般人群的推薦意見(jiàn)進(jìn)行抗HCV治療(A1)。

13.2 治療后HCC且無(wú)肝移植指征的慢性丙型肝炎患者的治療

推薦意見(jiàn)1：HCC獲得完全緩解的患者治療同無(wú)HCC的普通人群推薦意見(jiàn)(A1)。

推薦意見(jiàn)2：HCC獲得完全緩解且達(dá)SVR的患者仍存在HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，需要SVR后無(wú)限期監(jiān)測(cè)HCC，即每6個(gè)月復(fù)查超聲(A1)。

推薦意見(jiàn)3：HCC僅緩解的患者應(yīng)根據(jù)總體預(yù)后或潛在獲益決定是否進(jìn)行HCV治療(B2)。

14 特殊流行病群體慢性丙型肝炎的治療

14.1 青少年和兒童慢性丙型肝炎的治療

推薦意見(jiàn)1：所有HCV感染孕婦的產(chǎn)兒應(yīng)從18個(gè)月起開(kāi)始檢測(cè)是否存在HCV感染(A1)。

推薦意見(jiàn)2：12～17歲，初治、經(jīng)治，無(wú)肝硬化或代償期肝硬化青少年患者的治療應(yīng)根據(jù)成人普通人群的推薦選擇其中1種。(1)索磷布韋(400 mg)和維帕他韋(100 mg)，每天1片口服；(2)格卡瑞韋(300 mg)和哌侖他韋(120 mg)，每次3片(每片含有格卡瑞韋100 mg和哌侖他韋40 mg)，每天1次，與食物同服(A1)。

推薦意見(jiàn)3：3～11歲，初治、經(jīng)治，無(wú)肝硬化或代償期肝硬化患兒，應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量應(yīng)用索磷布韋和維帕他韋12周，每天1次：(1)體質(zhì)量≥17 kg，索磷布韋200 mg和維帕他韋50 mg，每天1片片劑(200 mg/50 mg)或4袋顆粒制劑(每袋包含50 mg索磷布韋和12.5 mg維帕他韋)(該方案有待批準(zhǔn))。(2)體質(zhì)量<17 kg，索磷布韋150 mg和維帕他韋37.5 mg，3袋顆粒制劑，每袋50 mg索磷布韋和12.5 mg維帕他韋(該方案有待批準(zhǔn))(B2)。

推薦意見(jiàn)4：3～11歲，初治、經(jīng)治，無(wú)肝硬化或代償期肝硬化患兒也可根據(jù)體質(zhì)量采用格卡瑞韋和哌侖他韋12周，每天1次，每袋包含與少量食物混合的格卡瑞韋50 mg和哌侖他韋20 mg薄膜包衣顆粒(該方案有待批準(zhǔn))。(1)體質(zhì)量30～44 kg，格卡瑞韋250 mg和哌侖他韋100 mg，即5袋；(2)20～29 kg，格卡瑞韋200 mg和哌侖他韋80 mg，即4袋；(3)12～19 kg，格卡瑞韋150 mg和哌侖他韋60 mg，即3袋(B2)。

14.2 孕婦慢性丙型肝炎的治療

推薦意見(jiàn)1：由于缺乏安全有效的數(shù)據(jù)，不推薦孕期抗HCV治療(C2)。

推薦意見(jiàn)2：孕期可以考慮治療，或治療期間意外懷孕，但需根據(jù)具體情況具體分析，在肝病和婦產(chǎn)科醫(yī)生的聯(lián)合參與下，與患者充分討論潛在的風(fēng)險(xiǎn)和獲益(C2)。

推薦意見(jiàn)3：HCV產(chǎn)婦哺乳并非禁忌，除非乳頭有出血或破損，此時(shí)需尋求專(zhuān)科治療(B1)。

14.3 注射毒品者(persons who inject drugs，PWID)和接受類(lèi)鴉片替代治療(opioid substitution therapy，OST)患者的治療

推薦意見(jiàn)1：PWID應(yīng)常規(guī)檢測(cè)抗-HCV抗體和HCV RNA(A1)。

推薦意見(jiàn)2：HCV RNA陰性PWID需每年監(jiān)測(cè)HCV RNA，高危注射期需密切隨訪(A1)。

推薦意見(jiàn)3：作為廣泛全面減害計(jì)劃的一部分，PWID包括囚犯都應(yīng)有機(jī)會(huì)得到OST及清潔注射器(A1)。

推薦意見(jiàn)4：所有感染HCV的PWID，包括接受OST、既往有靜注毒物或近期注射毒品者，都應(yīng)根據(jù)普通人群的推薦進(jìn)行治療(A1)。

推薦意見(jiàn)5：治療前的教育應(yīng)包括HCV傳播、肝纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素、治療、HCV再感染的風(fēng)險(xiǎn)以及減害策略的討論和建議(A1)。

推薦意見(jiàn)6：正在接受OST的患者，基于DAA的抗HCV治療無(wú)需調(diào)整美沙酮和丁丙諾啡的劑量(A1)。

推薦意見(jiàn)7：仍有高危行為的PWID應(yīng)隨訪SVR，每年2次或至少每年1次檢測(cè)HCV RNA以監(jiān)測(cè)HCV再感染(A1)。

推薦意見(jiàn)8：SVR后隨訪期間如果發(fā)現(xiàn)再感染需再次治療(A1)。

推薦意見(jiàn)9：增加PWID群體的治療比例，包括治療作為預(yù)防，才能增加這個(gè)群體中HCV清除目標(biāo)實(shí)現(xiàn)的可能性(A1)。

14.4囚犯慢性丙型肝炎的治療

推薦意見(jiàn)1：所有囚犯有權(quán)利不參加HCV感染的篩查(A1)。

推薦意見(jiàn)2：應(yīng)向所有慢性丙型肝炎患者提供HCV治療，治療同前文所述普通人群推薦方案(A1)。

推薦意見(jiàn)3：OST應(yīng)對(duì)所有阿片依賴(lài)囚犯可及(B1)。

推薦意見(jiàn)4：針頭注射器交換項(xiàng)目應(yīng)對(duì)囚犯開(kāi)放，且監(jiān)獄工作人員應(yīng)給予支持(B1)。

15 有合并癥患者慢性丙型肝炎的治療

15.1 有免疫復(fù)合物介導(dǎo)的HCV肝外表現(xiàn)患者

推薦意見(jiàn)1：HCV感染相關(guān)的混合冷球蛋白血癥、腎臟疾病患者應(yīng)根據(jù)普通人群推薦采用全基因型DAA組合方案(B1)。

推薦意見(jiàn)2：治療時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)(B1)。

推薦意見(jiàn)3：是否予利妥昔單抗治療HCV相關(guān)腎病需由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論決定(B1)。

推薦意見(jiàn)4：HCV相關(guān)的淋巴瘤同樣根據(jù)普通人群推薦采用全基因型DAA組合方案，聯(lián)合特定的化療，同時(shí)需警惕藥物相互作用(B1)。

15.2 腎功能不全患者(包括透析患者)

推薦意見(jiàn)1：嚴(yán)重腎功能不全(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)以及終末期腎病已進(jìn)入血液透析的患者應(yīng)在專(zhuān)業(yè)臨床中心治療，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在治療中和治療后的密切監(jiān)測(cè)(B1)。

推薦意見(jiàn)2：輕到中度腎功能不全(eGFR≥30 ml·min-1·1.73 m-2)或嚴(yán)重腎功能不全(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)以及終末期腎病已進(jìn)入血液透析的HCV感染者可參照普通人群的推薦方案，無(wú)需調(diào)整DAA劑量(A1)。

推薦意見(jiàn)3：格卡瑞韋/哌侖他韋僅推薦用于HCV基因型 1b型患者，嚴(yán)重腎功能不全(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)和需要透析的終末期腎病患者更推薦格拉瑞韋/艾爾巴韋聯(lián)合方案(B1)。

推薦意見(jiàn)4：失代償期肝硬化和輕到中度腎功能不全應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林12周，利巴韋林可以600 mg/d起始，隨后根據(jù)耐受性和血紅蛋白水平調(diào)整劑量(B1)。

推薦意見(jiàn)5：失代償期肝硬化、嚴(yán)重腎功能不全應(yīng)用無(wú)利巴韋林的索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合方案24周(B1)。

推薦意見(jiàn)6：對(duì)于終末期腎病、有腎移植指征、腎移植前后患者，治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)需個(gè)體化評(píng)估(B1)。

15.3 HBV/HCV合并感染者

推薦意見(jiàn)1：HBV/HCV合并感染者如果HIV感染情況不詳應(yīng)進(jìn)行HIV檢測(cè)(A1)。

推薦意見(jiàn)2：HBV/HCV合并感染者應(yīng)采用與單一HCV感染同樣的治療方案和治療原則(A1)。

推薦意見(jiàn)3：HBV/HCV合并感染且滿足HBV治療標(biāo)準(zhǔn)的患者需接受核苷或核苷酸類(lèi)似物治療(參考2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)HBV管理臨床指南)(A1)。

推薦意見(jiàn)4：HBsAg陽(yáng)性患者應(yīng)接受核苷或核苷酸類(lèi)似物預(yù)防性治療至少到抗HCV治療結(jié)束后12周，抗HBV結(jié)束后需每個(gè)月監(jiān)測(cè)HBV(B1)。

推薦意見(jiàn)5：對(duì)于HBsAg陰性、抗HBc抗體陽(yáng)性患者，需每個(gè)月監(jiān)測(cè)血清ALT水平以發(fā)現(xiàn)可能的HBV激活(B1)。

15.4 血紅蛋白病和出血性疾病

推薦意見(jiàn)1：無(wú)論是否有血紅蛋白病或出血性疾病，抗HCV治療指征不變(A1)。

推薦意見(jiàn)2：有血紅蛋白病或出血性疾病的患者，抗HCV方案和原則同HCV單一感染者(B1)。

16DAA治療失敗后的再治療

推薦意見(jiàn)1：包含DAA治療方案失敗的患者，需在有經(jīng)驗(yàn)的治療人員以及病毒學(xué)家組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)背景下再次治療(B1)。

推薦意見(jiàn)2：再次治療前HCV耐藥檢測(cè)能夠根據(jù)觀察到的耐藥現(xiàn)象，預(yù)測(cè)再治療反應(yīng)的可能性(B1)。

推薦意見(jiàn)3：無(wú)肝硬化或代償期肝硬化、包含DAA(蛋白酶抑制劑或NS5A抑制劑)方案治療失敗患者應(yīng)予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12周(A1)。

推薦意見(jiàn)4：無(wú)肝硬化或代償期肝硬化、在包含DAA方案(蛋白酶抑制劑或NS5A抑制劑)治療失敗后，且存在低應(yīng)答預(yù)測(cè)因素(終末期肝病、基于多種DAA治療、復(fù)雜NS5A RAS改變)患者可基于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的個(gè)體化治療，予索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周(B1)。

推薦意見(jiàn)5：在非常難治患者(NS5A RAS，聯(lián)合方案包含蛋白酶或NS5A抑制劑方案治療SVR失敗2次及以上)，基于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)個(gè)體化治療，可予三聯(lián)DAA索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋，或索磷布韋、格卡瑞韋/哌侖他韋，聯(lián)合利巴韋林(<75 kg，1000 mg/d；≥75 kg，1200 mg/d)治療12周，治療周期可延長(zhǎng)至16～24周(B1)。

推薦意見(jiàn)6：三聯(lián)DAA索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋，或索磷布韋、格卡瑞韋/哌侖他韋再治療后SVR失敗患者可用索磷布韋、格卡瑞韋/哌侖他韋，聯(lián)合利巴韋林(<75 kg，1000 mg/d；≥75 kg，1200 mg/d)治療24周(B1)。

推薦意見(jiàn)7：失代償期肝硬化、包含DAA方案(蛋白酶抑制劑或NS5A抑制劑)治療失敗禁用蛋白酶抑制劑，因此基于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)個(gè)體化治療，應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋，聯(lián)合利巴韋林(<75 kg，1000 mg/d；≥75 kg，1200 mg/d)治療24周(B1)。

17 新近獲得HCV感染者的治療

推薦意見(jiàn)1：新近HCV再次感染的患者，應(yīng)予索磷布韋/維帕他韋或格卡瑞韋/哌侖他韋治療8周(B1)。

推薦意見(jiàn)2：因有延遲復(fù)發(fā)的報(bào)道，應(yīng)監(jiān)測(cè)SVR12、SVR24(B2)。

推薦意見(jiàn)3：如無(wú)明確HCV傳播證據(jù)，不建議暴露后預(yù)防性抗病毒治療(B1)。

18 治療監(jiān)測(cè)

18.1 治療有效性評(píng)估

推薦意見(jiàn)1：治療結(jié)束后12或24周檢測(cè)HCV RNA或HCV核心抗原評(píng)估治療是否成功(A1)。

推薦意見(jiàn)2：鑒于全基因型DAA方案的高SVR12率，可不檢測(cè)SVR，除非患者有高危行為或有再感染風(fēng)險(xiǎn)(B1)。

18.2 治療安全性監(jiān)測(cè)

推薦意見(jiàn)1：接受包含DAA治療方案的患者每次就診時(shí)均需評(píng)估臨床副作用(A1)。

推薦意見(jiàn)2：需監(jiān)測(cè)基線和治療后12、24周的ALT水平，以發(fā)現(xiàn)無(wú)顯性癥狀患者(B1)。

推薦意見(jiàn)3：eGFR水平下降的患者需每個(gè)月監(jiān)測(cè)腎功能(A1)。

18.3 藥物相互作用監(jiān)測(cè)

推薦意見(jiàn)1：治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)合并癥藥物的有效性和毒性以及潛在的藥物相互作用(A1)。

推薦意見(jiàn)2：如果可能，可在治療期間停用有相互作用的合并用藥或替換為相互作用較小的藥物(B1)。

18.4 減量治療

推薦意見(jiàn)1：出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或ALT水平突增至10倍正常值上限時(shí)應(yīng)停止治療(B1)。

推薦意見(jiàn)2：在需要利巴韋林治療的患者中(失代償期肝硬化)，如果Hb水平下降至100 g/L，利巴韋林應(yīng)以每次200 mg減量(A1)；若Hb下降至85 g/L，則需停用利巴韋林(A1)。

18.5 SVR患者的治療后隨訪

推薦意見(jiàn)1：無(wú)或輕度纖維化(METAVIR評(píng)分F0～2)、達(dá)SVR且沒(méi)有持續(xù)高危行為，也無(wú)其他并發(fā)癥的患者可停止隨訪(A1)。

推薦意見(jiàn)2：進(jìn)展期肝纖維化(F3)和肝硬化(F4)的SVR患者需每6個(gè)月行超聲監(jiān)測(cè)HCC，因?yàn)镾VR后HCC發(fā)生或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)雖然降低但并沒(méi)有完全消除(A1)。

推薦意見(jiàn)3：肝硬化患者，如果治療前內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張，或血小板計(jì)數(shù)水平下降至<150 000，彈性成像值升高至>20 kPa，治療后仍需用內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)靜脈曲張(A1)。

推薦意見(jiàn)4：應(yīng)向高風(fēng)險(xiǎn)人群闡明復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，以避免高危行為(B1)。

推薦意見(jiàn)5：SVR后隨訪，PWID或高危男男性行為者中，最好每年2次，至少1次檢測(cè)HCV RNA，以發(fā)現(xiàn)再次感染(A1)；若發(fā)現(xiàn)再感染患者需及時(shí)抗病毒治療(A1)。

18.6 未治療及明確治療失敗患者的隨訪

推薦意見(jiàn)1：未治療或前幾次治療失敗(不可治愈患者)的慢性HCV患者應(yīng)定期隨訪(A1)。

推薦意見(jiàn)2：每1～2年采用非侵入性方法進(jìn)行纖維化分級(jí)(A1)。

推薦意見(jiàn)3：進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患者必須每6個(gè)月進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)(無(wú)限期)(A1)。