妊娠期肝衰竭的病因、臨床表現及預后分析

呂蘇聰， 張寶忠

廣州醫科大學附屬第三醫院 消化內科， 廣州 510150

妊娠期肝衰竭是發生于妊娠期間并由各種致病因素引起的嚴重肝損傷，病死率高達90%，且因其進展迅速、病情嚴重、癥狀復雜，是孕產婦死亡的主要原因之一[1-2]。妊娠期肝衰竭病因甚多，臨床表現及實驗室檢查結果缺乏特異性，難以和其他消化系統疾病相鑒別。其總體結局及預后主要取決于不同的病因、及時診斷、及時轉診以及有效的管理與治療[3]。因此，充分了解妊娠期肝衰竭的病因、臨床表現及影響預后的因素對該疾病的早期診斷及治療至關重要。本研究探討妊娠期肝衰竭患者的病因分布、臨床表現、危險因素分析并建立了結合TBi、PTA、LACT(乳酸)的預測模型即TPL模型，以期為今后的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2009年1月1日-2019年12月31日于本院治療的妊娠期肝衰竭患者，肝衰竭診斷依據《肝衰竭診治指南(2018年版)》[4]：(1)急性肝衰竭：急性起病，2周內出現Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)并有以下表現者：①極度乏力，有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀；②短期內黃疸進行性加深；③出血傾向明顯，血漿PTA≤40%[或國際標準化比值(INR)≥1.5]，且排除其他原因；④肝臟進行性縮小。(2)亞急性肝衰竭：起病較急，2～26周出現以下表現者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清TBil 10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴有肝性腦病；④出血傾向明顯，PTA≤40%(或INR≥1.5)并排除其他原因者。(3)慢加急性(亞急性)肝衰竭：在慢性肝病基礎上，短期內發生急性或亞急性肝功能失代償的臨床癥候群，表現為：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀，②黃疸迅速加深，血清TBil>10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血傾向，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。(4)慢性肝衰竭：在肝硬化基礎上，肝功能進行性減退和失代償：①血清TBil明顯升高；②Alb明顯降低；③出血傾向明顯，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④有腹水或門靜脈高壓等表現；⑤肝性腦病。

1.2 觀察指標及隨訪終點 收集所有患者的基本信息和臨床資料，包括以下內容：年齡、孕周、入院診斷、病因、是否為初產婦、臨床表現、預后轉歸等。觀察患者血清學指標：WBC、Hb、PLT、ALT、AST、TBil、DBil、Alb、尿酸(UA)、葡萄糖(GLU)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、PTA、INR、血氨(NH3)、LACT、Na+、K+、HBsAg、肝炎分型(包括甲、丙、丁、戊型肝炎IgM、IgG抗體)、EB病毒抗體、巨細胞病毒抗體、寄生蟲檢測、自身免疫肝病組合、銅藍蛋白、肝臟彩超等。根據患者資料進行病因學、臨床表現的分析，并根據孕產婦預后情況進行分析建立預測模型。

終點判定：所有患者入院后予嚴密監測、精心護理及對癥支持治療，并選擇適當時機終止妊娠。根據預后情況將患者分為兩組，其中經積極治療后病情好轉出院者為生存組，住院期間病情惡化經搶救無效死亡者為死亡組，自動出院患者電話隨訪家屬確定其生存或死亡。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由廣州醫科大學附屬第三醫院倫理委員會審批，批號：院倫快審﹝2020﹞第013號。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入69例妊娠期肝衰竭患者，年齡為20～41歲，平均(28.00±5.80)歲，孕周19～40周，平均(34.60±4.90)周。至隨訪終點，死亡組22例，生存組47例，病死率為31.9%。其中26例患者入院時伴有不同程度的彌漫性血管內凝血(diffuse intravascular coagulation，DIC)，其中死亡組14例，生存組12例，差異有統計學意義(P<0.05)。死亡組患者TBil、LACT、INR均高于生存組，PTA、PLT均低于生存組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 妊娠期肝衰竭的病因 結合國內妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)的臨床診斷標準[5]和英國斯旺西大學提出的國際公認的Swansea診斷標準及其在我國的適用性[6-7]，69例患者中26例(37.7%)妊娠期肝衰竭病因為AFLP，19例(27.5%)病因為病毒性肝炎;因所有患者均未行肝穿刺活檢，仍有10例(14.5%)患者為不明原因肝衰竭;根據美國Tennessee大學制訂的實驗室標準[8]，7例(10.1%)病因為HELLP綜合征，6例(8.7%)病因為重度子癇前期，1例(1.4%)病因為肝豆狀核變性。比較不同病因之間妊娠期肝衰竭患者的病死率，差異無統計學意義(χ2=4.013，P>0.05)(表2)。

表2 妊娠期肝衰竭的病因與轉歸

2.3 妊娠期肝衰竭的臨床表現 69例妊娠期肝衰竭患者中，55例患者存在黃疸癥狀，占79.7%，表現為不同程度的皮膚、鞏膜黃染；44例有納差、厭食癥狀，占63.8%；36例患者存在不同程度的雙下肢水腫，占52.2%；26例有全身乏力癥狀，占37.7%；23例有惡心、嘔吐癥狀，占33.3%；7例有全身皮膚瘙癢表現，占10.1%；5例有煩渴多尿癥狀，占7.2%；5例有牙齦出血的表現，占7.2%，5例患者入院時表現為昏睡或昏迷，占7.2%。生存組和死亡組患者的臨床表現差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表3)。

2.4 妊娠期肝衰竭危險因素分析及TPL模型建立

2.4.1 多因素logistic回歸分析 通過對生存組和死亡組各基線值比較，TBil、PTA、INR、PLT、LACT、DIC是妊娠期肝衰竭患者預后的影響因素(P值均<0.05)。用上述指標進行多因素logistic回歸分析，結果顯示TBil、PTA、LACT為妊娠期肝衰竭患者預后的危險因素(P值均<0.05)(表4)。

2.4.2 TPL模型建立 利用ROC曲線及最大約登指數建立截斷值，結果顯示，TBil>242.8 mmol/L、PTA<28.1%、LACT>4.3 mmol/L時，是妊娠期肝衰竭孕產婦預后不良的指征。根據多因素logistic回歸分析，以患者死亡結局為因變量，TBil、PTA、LACT分別作為為自變量，建立TPL預測模型：TPL=0.005×XTBil-0.082×XPTA+0.331×XLACT-1.995。

用TPL模型對所有患者評分，計算該模型的敏感度為90.9%、特異度為68.1%、陽性預測值為57.1%、 陰性預測值94.1%，TPL模型的AUC為：0.833(95%CI：0.771～0.965，P<0.05)，高于TBil模型[0.702(95%CI：0.594～0.805，P<0.05)]、PTA模型[0.673(95%CI：0.550～0.796，P<0.05)]、LACT模型[0.650(95%CI：0.494～0.772，P<0.05)]。因此，TPL模型對妊娠期肝衰竭孕產婦預后的預測效能優于其他單一因素模型(圖1)。

表1 生存組與死亡組患者各基線指標比較

表3 妊娠期肝衰竭的臨床表現

表4 影響妊娠期肝衰竭患者預后多因素logistic回歸分析

根據ROC曲線臨界值進行分組，根據TPL模型評分分為3組。當TPL<-3分時，病死率為0(0/7)；當TPL分值為-3～1分時，病死率為30.3%(17/56)；當TPL>1分時，病死率高達83.3%(5/6)。隨著TPL模型評分的升高，妊娠期肝衰竭孕產婦的病死率也逐漸上升(χ2=20.312，P<0.05)。

3 討論

在我國，引起妊娠期肝衰竭的病因以乙型肝炎和妊娠期急性脂肪肝為主[9]。本研究顯示，69例妊娠期肝衰竭的患者中，26例(37.7%)病因為AFLP，19例(27.5%)病因為病毒性肝炎，其中HEV感染者2例，HBV感染者17例，1例為HBV重疊HDV感染。妊娠期肝衰竭的病理生理基礎有：(1)AFLP常出現于妊娠晚期，為妊娠期特有性肝病中的一種，其病因考慮同長鏈3-羥基酰基輔酶a-脫氫酶缺失有關[10]，由此導致肝臟脂肪代謝異常而引發肝衰竭；(2)妊娠期體內激素水平變化會改變病原體的免疫反應，誘發原有肝炎活動，肝炎病毒持續復制而誘發的亢進免疫應答是乙型肝炎發生肝衰竭的主要原因；(3)其他各種因素對肝細胞的直接損傷(如藥物)和肝毒性物質(如化學制劑)等；(4)孕期處于細胞免疫降低狀態，從而增加了各種致病因素的易感性。呂正煊[11]曾對妊娠肝衰竭預后的影響因素進行了研究， 結果發現HBV感染是影響其預后的獨立因素之一。郭坤等[12]研究顯示，HBV重疊HCV感染者的病死率高達66.7%，比單一病毒感染的病死率明顯升高。在本研究中，病毒性肝炎患者中有1例為HBV重疊HDV感染，該患者出現肝性腦病及腹水等表現，最終行連續靜脈血液濾過治療后好轉出院。不同病因導致的妊娠期肝衰竭，孕產婦的預后也有差異[13]。在本研究中，AFLP、HELLP綜合征和重度子癇前期為病死率分別為26.9%、42.9%和50.0%，均高于病毒性肝炎的病死率(26.3%)，這可能與AFLP、HELLP綜合征及重度子癇前期等疾病起病急、病情重、發展快等特點有關。李玲等[14]通過回顧性分析研究發現，AFLP導致的肝衰竭患者其產后出血率明顯高于病毒性肝炎，以上研究可能解釋AFLP等疾病導致的肝衰竭病死率較病毒性肝炎高的原因。

本研究發現，妊娠期肝衰竭最常見的臨床表現是黃疸、納差和雙下肢水腫。Tosone等[15]發現，急性肝衰竭孕婦主訴是乏力、納差，全身皮膚黏膜、鞏膜黃染及尿黃常見，有時伴有惡心、嘔吐，轉氨酶升高及腹瀉等。有些孕產婦在起病早期僅僅表現為輕微的消化道癥狀，沒有引起足夠的重視，臨床醫生也容易誤診為妊娠劇吐或其他一般消化系統疾病，致使病情延誤。妊娠期肝衰竭在疾病進展過程中可發生一系列并發癥，而并發癥的出現往往提示預后不良[16]，其中肝性腦病、肝腎綜合征、感染、DIC、出血、多器官功能障礙綜合征等是肝衰竭孕產婦死亡的主要原因。本研究亦顯示，26例妊娠期肝衰竭患者入院時伴有不同程度的DIC，其中死亡組明顯高于生存組，提示入院時合并DIC的孕產婦病死率更高。妊娠期肝衰竭患者病死率為60%～70%，本研究69例患者中，經積極治療后最終好轉出院47例(68.1%)，治療無效死亡22例(31.9%)，救治成功率高。這與本院是廣州市重癥孕產婦救治中心，醫療資源較充足，且進行多學科協作診治有關。

目前，國內外尚無簡便、客觀且有效的預測妊娠期肝衰竭孕產婦預后的模型。本研究通過聯合TBil、PTA、LACT三個指標建立TPL模型，以該模型預測妊娠期肝衰竭患者的預后，通過比較AUC發現，TPL模型對妊娠期肝衰竭孕產婦預后的預測價值優于其他單一因素模型。且隨著TPL模型評分升高，患者病死率也逐漸上升。TPL模型中的TBil、PTA、LACT均為常見的實驗室檢測指標，計算方法簡便，因此在臨床診療工作中對患者預后的評估有一定的應用價值。但由于本研究為回顧性分析，且樣本量較少，因此今后還需開展大樣本、多中心的前瞻性研究，為選擇更敏感以及特異度較高的妊娠期肝衰竭預后模型提供指導。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：呂蘇聰負責課題設計，撰寫論文并最后定稿；張寶忠負責收集，統計和分析數據。