丁苯肽軟膠囊對腦梗死伴認知功能障礙患者血清MMP-9及TIMP-1水平、神經(jīng)及認知功能的影響

陳德艷，周慧，戎天藝

上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)內科，上海 200438

認知功能障礙是腦梗死后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其發(fā)病率約為腦梗死患者的30%，如不及時干預治療，部分患者會進展為癡呆，給日常生活及社會交往造成嚴重影響[1]。腦梗死伴認知功能障礙的發(fā)病機理迄今不明，近年來基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)和基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)在其發(fā)病中的作用越來越受關注[2-3]。丁苯肽作為一種多靶點的改善腦缺血的藥物，治療腦梗死伴認知功能障礙的療效較肯定，但其是否具有調節(jié)血清MMP-9 及TIMP-1 的作用國內外報道較少[4-5]。本研究分析了丁苯肽軟膠囊對腦梗死伴認知功能障礙患者血清MMP-9 及TIMP-1水平、神經(jīng)及認知功能的影響，現(xiàn)將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2016 年 1 月至 2019 年 4 月上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)科住院治療的腦梗死伴認知功能障礙患者72 例。納入標準：(1)符合2014 年中華醫(yī)學會制定腦梗死的診斷標準[6]，并經(jīng)頭部CT或MRI確診；(2)發(fā)病均為首次，起病在24 h內；(3)簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分＜26 分。排除標準：(1)既往存在認知或記憶功能下降、神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病者，(2)其他原因引起的知功能異常者。按隨機數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，每組36例。兩組患者的基線情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者家屬或監(jiān)護人均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較()

表1 兩組患者的基線資料比較()

組別 例數(shù) 性別(例)年齡(歲)發(fā)病時間(d)男 女觀察組對照組t/χ2值P值36 36 20 17 16 19 0.501＞0.05 67.12±6.54 66.93±7.07 0.342＞0.05 19.14±3.03 18.92±2.57 0.413＞0.05

1.2 治療方法 對照組患者酌情予以脫水降顱內壓，控制血壓、血糖和血脂平穩(wěn)，血小板聚集抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)和改善微循環(huán)等基礎治療。觀察組患者在對照組基礎上加口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299)0.2 g/次，3次/d。兩組患者連用4 周。患者起初住院治療，病情穩(wěn)定后門診隨訪，就診4周統(tǒng)一門診隨訪。

1.3 觀察指標與評價方法 分別于治療前后比較兩組患者的血清MMP-9及TIMP-1水平、神經(jīng)功能和認知功能指標變化情況，并評估不良反應。

1.3.1 血清MMP-9 和TIMP-1 水平檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購自武漢博士德公司)檢測血清MMP-9和TIMP-1水平。

1.3.2 神經(jīng)功能和認知功能評估 采用神經(jīng)功能缺損(NFD)程度評分評估患者的神經(jīng)功能；采用韋氏記憶量表(WMS)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)聯(lián)合評估患者的認知功能。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0 軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，計量資料以均值±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的血清MMP-9和TIMP-1水平比較 治療前兩組患者的血清MMP-9和TIMP-1水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療4周后，兩組患者的血清MMP-9 水平較治療前顯著下降，TIMP-1 水平較治療前明顯上升，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05 或P＜0.01)，且觀察組患者的上述指標變化幅度較對照組更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

組別對照組時間治療前治療后觀察組 治療前治療后例數(shù)36 36 t值P值36 36 t值P值MMP-9 75.13±12.68 53.68±10.89 2.410＜0.05 74.58±14.09 38.87±9.12a 3.491＜0.01 TIMP-1 304.45±43.28 402.12±51.46 2.324＜0.05 299.84±42.54 478.23±54.02a 2.973＜0.01注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

2.2 兩組患者治療前后的NFD、WMS 及MoCA評分比較 兩組患者治療前的NFD、WMS 及MoCA評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療4周后，兩組患者的NFD 評分較治療前顯著下降，而WMS 及MoCA 評分較治療前顯著上升，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05 或P＜0.01)，且觀察組患者的上述各項評分的變化幅度較對照組更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的NFD、WMS及MoCA評分比較(，分)

表3 兩組患者治療前后的NFD、WMS及MoCA評分比較(，分)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別MoCA評分時間 例數(shù)NFD評分WMS評分對照組15.04±2.04 19.13±2.46 2.441＜0.05 14.97±2.25 23.27±3.14a 3.154＜0.01治療前治療后觀察組 治療前治療后36 36 t值P值36 36 t值P值20.78±3.54 16.54±2.45 2.404＜0.05 21.05±3.76 13.28±2.14a 3.214＜0.01 32.78±4.78 38.34±5.14 2.243＜0.05 32.07±4.12 45.26±6.04a 2.942＜0.01

2.3 兩組患者的不良反應比較 對照組和觀察組患者治療期間分別出現(xiàn)不良反應3例(8.33%)和5例(13.89%)，除觀察組患者出現(xiàn)轉氨酶輕度升高，余均為胃腸道癥狀，癥狀均較輕，未影響患者繼續(xù)治療。兩組患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.14，P＞0.05)。

3 討論

MMP-9 和TIMP-1 是基質蛋白酶家族的重要成員，在腦梗死患者的神經(jīng)受損和認知功能障礙的發(fā)病中作用越來越受重視[7-8]。MMP-9主要由神經(jīng)細胞和膠質細胞分泌，可降解細胞外基質中的纖維連接蛋白、膠原蛋白及層黏蛋白，增加血腦屏障通透性引起腦水腫，導致認知及記憶功能下降；同時可使基底膜破裂，導致不穩(wěn)定的易損動脈粥樣斑塊破裂引起血栓形成發(fā)生腦梗死[9-10]。TIMP-1作為MMP-9的抑制劑，能拮抗細胞外基質的降解，具有修復基底膜、穩(wěn)定易損動脈粥樣斑塊的作用，可減少梗死灶的體積，減輕神經(jīng)元的損傷，從而改善認知及記憶功能[11-12]。MMP-9/TIMP-1 比值的穩(wěn)定是維持基底膜完整性的關鍵，當MMP-9/TIMP-1比值失調時可引起基底膜破裂、神經(jīng)元受損加重和認知及記憶功能障礙。因此，糾正MMP-9/TIMP-1 比值失調是目前治療腦梗死伴認知功能障礙患者的新途徑[13-14]。

目前臨床上用于治療腦梗死伴認知功能障礙的藥物較多，如神經(jīng)營養(yǎng)因子、膽堿酯酶抑制劑、鈣離子阻滯劑、腦細胞代謝營養(yǎng)劑和麥角生物堿制劑等，但其療效總體來說均不甚理想[15-16]。丁苯肽軟膠囊是一種芹菜籽中提取的多作用靶點神經(jīng)保護藥，不僅能抑制興奮性氨基酸的合成分泌，糾正興奮性/抑制性氨基酸的比例失調，使興奮性/抑制性氨基酸的比例逐漸恢復正常[17-19]；而且還能促進側支血管的形成，重建腦缺血區(qū)的微循環(huán)增加血液灌注，減輕腦缺血病灶的缺血，逐漸使缺血病灶細胞的能量代謝恢復正常，保護受損的神經(jīng)細胞和線粒體，改善認知及記憶功能[20-22]；還能拮抗機體氧化應激，降低脂質過氧化水平，減少氧自由基的分泌增強機體的抗氧化能力[23-24]。本研究示治療4周后，觀察組患者血清MMP-9數(shù)據(jù)下降值及TIMP-1 數(shù)據(jù)上升值與對照組比較更顯著，且觀察組NFD評分數(shù)據(jù)下降值及WMS及MoCA評分數(shù)據(jù)上升值亦較對照組更顯著。表明丁苯肽軟膠囊用于腦梗死伴認知功能障礙患者不僅可減輕神經(jīng)功能的受損，改善患者的認知及記憶功能，而且能降低血清MMP-9 數(shù)據(jù)，提高TIMP-1 數(shù)據(jù)，糾正血清MMP-9/TIMP-1比值失調。同時兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，說明丁苯肽軟膠囊使用安全性較好。推測丁苯肽軟膠囊治療腦梗死伴認知功能障礙患者的作用機制可能是通過抑制MMP-9 分泌，促進TIMP-1釋放，糾正MMP-9/TIMP-1比值失調，從而減輕神經(jīng)元的受損，改善認知及記憶功能障礙。

總之，丁苯肽軟膠囊治療腦梗死伴認知功能障礙患者可改善神經(jīng)及認知功能，安全性較好，其作用機制可能與其能抑制MMP-9分泌，促進血清TIMP-1釋放，糾正MMP-9/TIMP-1比值失調密切相關。