兒童神經源性膀胱并尿路感染43例臨床分析

周廣倫，尹鑒淳，劉曉東，姜俊海，李守林

深圳市兒童醫院泌尿外科，廣東 深圳 518034

兒童神經源性膀胱(neuropathic bladder，NB)是因為與排尿有關的神經病變或損害而引起的膀胱功能障礙，表現為排尿和(或)儲尿功能障礙[1]。NB 典型病理生理改變是膀胱高壓、低順應性改變、進行性纖維化和繼發性上尿路損害，需要長期清潔間歇導尿的NB 患兒容易發生導尿管相關尿路感染，若合并反復感染最終可導致腎瘢痕和腎衰竭[2]。隨著臨床抗菌藥物的不規范使用，尿路感染(urinary tract infection，UTI)相關病原菌耐藥性有增多趨勢[3]。NB 合并UTI屬于復雜性尿路感染，其治療困難，對臨床醫師挑戰很大。本文擬探討其臨床特點，為NB 合并UTI 的早期診斷和合理治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010 年1 月至2020年5月深圳市兒童醫院泌尿外科收治且符合以下納入標準的43例NB合并UTI患兒的臨床資料，記錄其人口學數據、臨床表現、尿培養結果、病原菌種類及敏感性監測、抗生素使用等。其中男性20 例，女性23 例；年齡1～156個月，平均60.2個月。43例患兒共住院114次，32例(74.4%)因反復感染多次住院，最多高達8次。

1.2 納入標準 所有患兒均經既往神經損害史、臨床表現、影像學和動力學等明確診斷NB，存在UTI臨床癥狀，且符合UTI：尿常規清潔中段尿白細胞≥5個/高倍視野。清潔中段尿培養菌落數＞108/L，導尿標本菌落數≥107/L。

1.3 藥敏試驗 使用VITEK 2-Compact 自動藥敏分析系統為主要的藥敏試驗方法，對自動化儀器法不覆蓋的抗菌藥物使用紙片擴散法進行補充，按照美國臨床實驗室標準進行藥敏試驗及結果判讀。使用VITEK 2-Compact動藥敏分析系統檢測產超廣譜B內酰胺酶(ESBL)。

1.4 診療過程 所有患兒在應用抗菌藥物前均完善尿培養，不方便留取清潔中段尿者，由醫師常規消毒后導尿留取尿液標本，然后給予抗菌藥物，結合藥敏結果適時調整抗菌藥物。

2 結果

2.1 既往神經系統異常 36 例(83.7%)NB 合并神經損害或病變，其中脊髓栓系27 例最常見，脊髓脊膜膨出6例，骶尾部畸胎瘤2例，腦癱1例。

2.2 主要臨床表現 發熱(58 例次，占50.9%)最常見，尿痛尿頻23例，尿液渾濁、腹痛各14例，腹脹嘔吐納差10例，血尿9例，排尿哭鬧7例。

2.3 尿常規 所有患兒尿常規標本提示尿白細胞≥5個/高倍視野。

2.4 尿培養結果 114例次住院共培養出108例菌株(菌落數≥108/L)，其中21例次(占18.4%)患兒至少培養出2 株不同菌株。108 例菌種中，77 株為革蘭氏陰性菌(占71.3%)，22株革蘭氏陽性菌(占20.4%)，9株真菌(占8.3%)。產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌22株(22/30，占70.3%)，產超廣譜β-內酰胺酶肺炎克雷伯菌10株(10/14，占71.4%)。病原菌分布見表1。

表1 43例兒童NB并UTI病原菌分布

2.5 藥敏結果 培養菌株對臨床常用抗生素進行敏感與耐藥試驗，發現主要革蘭陰性菌對氨芐西林、頭孢唑林和頭孢呋辛等耐藥率高，對哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南和亞胺培南等敏感性高；主要革蘭陽性菌中屎腸球菌耐藥率較高，見表2和表3。

表2 54例主要革蘭氏陰性菌對抗菌藥物的藥敏結果(%)

表3 16例主要革蘭氏陽性菌對抗菌藥物的藥敏結果(%)

2.6 臨床抗生素使用情況 哌拉西林/他唑巴坦對NB合并UTI的抗感染治療效果好，見表4。

表4 主要抗生素對NB并UTI的治療結果

3 討論

脊髓脊膜膨出等脊髓發育不良是引起小兒NB的常見病因，針對原發病的干預對NB的治療意義重大[4]，但目前治療效果尚不理想，仍有10%～66%的患兒出現病情惡化[5]。本組83.7%的病例既往有明確的排尿神經損傷或病變，這與患兒的膀胱尿道功能障礙密切相關。由于NB 患兒膀胱儲尿期和排尿期壓力高，可引起排尿困難和尿失禁等異常，患兒需要長期依賴清潔間歇導尿和抗膽堿等治療，其生存質量與并發癥值得臨床醫師重視。UTI是兒童NB的常見并發癥，反復、長期的UTI可引起或加重上尿路損害；同時，NB常常合并其他尿路畸形，尤其是膀胱輸尿管反流，使UTI治療困難、時間長，需要早期診斷NB并UTI及針對性使用抗生素，避免病原菌耐藥性增加和保護腎功能。

本組感染患兒的臨床表現多種多樣，其中以發熱最常見(50.9%)，大年齡兒童表現為尿頻、尿痛和腹痛等膀胱刺激征，部分以消化道不適為主要癥狀，首發表現少數為異常哭鬧。本組發熱患兒主要見于小年齡兒童，提示對于不明原因發熱的新生兒及嬰幼兒，需要警惕UTI及泌尿系統病變可能。典型的UTI可見排尿刺激癥狀，或伴有腰腹部疼痛，這與本組大年齡兒童表現相類似。本研究對象排除尿常規陽性且沒有臨床癥狀的患兒，主要原因是：有報道[6]指出約50%的間歇導尿患兒可以出現菌尿，但很少出現癥狀，不需要治療；持續抗生素預防和治療對新的腎瘢痕形成沒有保護作用，反而增加了細菌耐藥性的風險[7]。但是，對明確UTI 感染的NB 患兒，UTI 的快速診斷和合理應用抗生素是有效控制感染和預防上尿路損害的關鍵[8]。本組患兒出現反復感染比例高，32例因反復感染多次住院，其中1例高達8次，考慮原因如下：①NB 合并UTI 屬于復雜性UTI，NB 患兒長期存在逼尿肌-括約肌協同失調和膀胱高壓，細菌不易被清除；②膀胱高壓常常繼發膀胱輸尿管反流，反流將病原菌帶到腎臟組織，導致腎盂腎炎；③上尿路壓力改變破壞局部防御屏障，使病原體易黏附于尿路上皮細胞；④NB患兒的排尿和(或)儲尿功能障礙持續存在，依賴清潔間歇導尿易將致病菌帶入尿道增加UTI風險。

本研究中共分離出108 株病原菌，革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和真菌分別占71.3%、20.4%和8.3%，分布情況與國內王蜀強等[9]學者研究復雜性UTI的報道基本一致。本組在分離的陰性菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌分別占27.8%、12.9%和9.3%，而王蜀強等[9]和KRAKER等[10]報道復雜性UTI者中大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌分別占49.2%、8.6%、3.3%和47.2%、6.7%、5.0%。可見，本組主要革蘭陰性菌分布與國內外報道有較大差別，原因可能是：本組對象均為NB患兒，長期存在排尿或儲尿功能障礙和常合并輸尿管反流，與其他尿路畸形有解剖或功能性差異；NB合并UTI反復住院率高，使用抗生素長，病原菌分布發生變化；不同地域病原菌的分布亦有差異；長期依賴清潔間歇導尿患兒，易將外陰或手部菌群帶入膀胱。

QIAO 等[11]報道指出復雜性UTI 者病原菌分布的特點是腸球菌感染比例升高，大腸埃希菌比例降低。本組陽性菌以腸球菌屬為主，達20.4%，與王蜀強等[9]和國外KRAKER 等[10]報道復雜性UTI 者中陽性菌占比(19.1%，20.6%)結果相似。本院引起UTI 的腸球菌屬陽性菌，其中屎腸球菌較糞腸球菌耐藥率更高，對青霉素、紅霉素、阿莫西林克拉維酸鉀、氨芐西林、環丙沙星及克林霉素的耐藥率＞70%，可能與臨床抗生素使用不合理有關。當前屎腸球菌對利奈唑胺敏感率高，暫未發現萬古霉素耐藥菌株，低于國內2014 年CHINET 監測網[12]報道的屎腸球菌對萬古霉素耐藥4.2%和MENDES等[13]報道的73.7%。張欣等[14]研究報道屎腸球菌耐藥性較糞腸球菌更為嚴重，對萬古霉素耐藥呈逐年上升趨勢，指出腸球菌是醫院感染的重要病原之一，這與長期使用尿管和慢性疾病混合感染有關。本組糞腸球菌對常用口服抗生素敏感性高，臨床可以選用阿莫西林克拉維酸鉀或呋喃妥因口服治療。

有研究指出復雜性UTI 出現抗生素耐藥比例高，長期、不合理抗生素治療也是導致耐藥菌增多的主要原因[15]。本組肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌的ESBLs檢出率分別為71.4%和70.3%，高于我院同期2019 年全院UTI尿培養分離肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌的ESBLs檢出率(44.8%和52.6%)，而國內王蜀強等[9]報道的ESBLs 檢出率分別為44%和59%，這可能與不同研究對象和使用抗生素種類等有關。本研究顯示大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對哌拉西林/他唑巴坦鈉及碳青霉烯類抗菌藥物敏感率均為100%，發現1株對哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南及美羅培南多重耐藥的肺炎克雷伯菌，國內外不少學者[9，16]報道發現對碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌菌株，說明治療壓力非常大，應引起臨床足夠重視。3 種主要革蘭陰性菌對頭孢呋辛鈉及頭孢曲松的耐藥率分別≥85%和≥50%，對酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦敏感性高，原因可能是這些陰性菌能產生超廣譜β-內酰胺酶，使頭孢類抗菌藥物活性降低有關。碳青霉烯類屬于廣譜的高級別抗菌藥物，對各種陰性病原菌敏感性高，它主要是通過阻斷β-內酰胺酶結合β-內酰胺環發揮作用，臨床使用這些抗生素有必要嚴格按照分級制度與藥敏結果選擇，建議其用于產ESBLs 菌所致的NB 并嚴重UTI者，避免產生多重耐藥感染。NB患兒常伴有不同程度的腎功能不全，雖然本組主要革蘭陰性菌對阿米卡星的耐藥率敏感性高(＞96%)，鑒于其有一定的耳腎毒性，不建議用于NB并UTI兒童。

頭孢呋辛是我院早些年常用于治療UTI的二代抗生素，隨著抗菌藥物的長期使用，相應尿路病原菌的耐藥性及構成比不斷發生變化。本組有10 例患兒經頭孢呋辛抗感染治愈，另16例經頭孢呋辛抗感染治療無效后根據藥敏改用哌拉西林/他唑巴坦治愈。入院后選用哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶抗感染分別治愈43 例和16 例，碳青霉烯類及萬古霉素針對性治愈數例。本院早期使用多選用頭孢呋辛治療NB 兒童UTI，部分難治性患兒需要升級為酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦，經過近年臨床回顧分析，結合抗菌藥物作用特點、病原菌變化及藥敏試驗，發現哌拉西林/他唑巴坦對NB并UTI兒童抗感染療效好。有研究[17]指出UTI者選擇加酶抑制劑的抗生素物，能降低產ESBLs菌株的流行。此外，酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦在兒童泌尿系統能維持較高的濃度，而且副作用少。

綜上所述，NB 兒童需要積極治療原發病和降低膀胱內壓力，關注有無合并UTI。嬰幼兒NB并UTI以發熱為主要癥狀，大年齡兒童常表現為膀胱刺激征。NB并UTI的病原菌分布各異，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯和銅綠假單胞菌的革蘭陰性菌為主，對青霉素類、頭孢唑林和頭孢呋辛鈉等第一、二代頭孢類抗菌藥物耐藥嚴重，可經驗性選用酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦抗感染。NB并UTI腸球菌屬感染比例升高，其中屎腸球菌耐藥率高，需要重視病原學依據，合理使用抗菌藥物。

[志謝：感謝深圳市三名工程(SZSM201612013)文建國教授及其團隊支持]