新生兒血清維生素A水平與呼吸機相關性肺炎的臨床分析

劉榮添 陳家穎 匡素素 劉麗輝 石景喆

1.深圳大學第一附屬醫院 深圳市第二人民醫院兒科，廣東深圳 518035；

2.廣西壯族自治區河池市人民醫院新生兒科，廣西河池 547000

機械通氣（mechanical ventilation，MV）是合并呼吸衰竭危重新生兒的重要治療措施，也是最重要的呼吸支持治療方式之一，盡管十分有效，然而由此帶來的呼吸道屏障受損給臨床治療帶來了困難。新生兒尤其是早產兒各器官發育尚不完善，免疫功能較差，呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）的發生率較高（10% ～ 65%），是機械通氣失敗的主要原因之一，亦是危及生命的重要并發癥和常見的院內感染。維生素A（vitamin A，VA）又名視黃醇是一種脂溶性維生素，是維持上皮組織功能和結構完整所必需的物質。國內嬰幼兒VA缺乏普遍存在，蔣依伶等[1]研究提示我國兒童VA缺乏率61.7%，有調查發現55.87%的新生兒存在維生素VA缺乏，在早產兒中VA缺乏程度更嚴重。研究證實，VA的代謝產物視黃酸可以上調肺表面活性蛋白（surfactant protein）B基因的表達，從而影響肺表面活性物質的生成。在動物實驗中還發現，補充視黃酸能夠使小鼠的肺泡數量增加50%影響其肺泡化。本研究旨在分析血清VA水平與VAP之間的關系，以期為臨床實踐提供改進依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年8月～2019年8月于深圳第二人民醫院及廣西河池人民醫院新生兒科NICU治療并進行機械通氣患兒的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：機械通氣治療的時間＞48h，住院時間＞5d；患者均簽署知情同意書。排除標準：肺部原發性感染；全身慢性疾病（結核、腫瘤等）；因非VAP原因死亡；放棄治療。本研究最終納入136例。按照是否發生VAP將所納入患者分為VAP組和對照組。根據文獻研究提出的VAP診斷標準[2]：（1）機械通氣48h后發生的肺部炎癥。（2）體溫＞37.5℃，呼吸道吸出膿性分泌物，肺部可聞及濕性啰音，外周血象白細胞增多（＞20×109/L）或CRP增高（＞3mg/dL）；（3）肺部X線片檢查示肺部有浸潤陰影；（4）支氣管分泌物培養出病原菌；（5）對考慮肺部已存在感染者，應在上機前和上機后48h分別做痰培養，如病原菌不同可考慮VAP。

1.2 VA檢測方法

新生兒臍帶結扎并斷臍后，醫護人員使用5mL注射器抽取3mL脈帶靜脈血，并迅速注入肝素抗凝管中，酶聯免疫吸附法檢測臍帶血中的VA含量。結合實用兒科學第七版[3]及2011年世界衛生組織（WHO）制定的相關標準[4]：血清VA＜0.7μmol/L為VA缺乏，其中當血清VA＜0.35μmol/L為臨床型VA缺乏，當血清VA 0.35～0.69μmol/L為亞臨床型VA缺乏。

1.3 數據采集

使用電子病歷系統（EMR）采集患者如下方面的數據：基本情況（胎齡、出生體重、性別及分娩方式等）、孕期并發癥（胎膜早破、糖尿病、高血壓等）。

1.4 統計學分析

應用SPSS19.0統計學軟件進行統計分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

納入研究對象共136例，其中男79例、女57例，胎齡29+1～38+6周，平均（34.65±3.58）周，出生體重 980～ 3800g，平均（2335±675）g。根據胎齡將其分為早產兒（GA＜37周）88例，足月兒48例。自然分娩54例，剖宮產82例；多胎妊娠13例；圍生期窒息27例；孕母妊娠期并發癥45例（感染8例，糖尿病21例，高血壓16例），胎盤早剝8例，前置胎盤12例；胎膜早破31例，本研究患兒發生VAP 75例（55.1%）。

2.2 調查136例新生兒VA水平

本研究對象中有88例早產兒，48例足月兒，早產兒血清VA水平為（0.42±0.18）μmol/L，足月兒 VA水平為（0.57±0.16）μmol/L，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。按照VA缺乏診斷標準，早產兒VA缺乏率為67.0%（59/88），其中VA＜0.35μmol/L占20.5%，足月兒VA缺乏率為52.1%（25/48），兩組VA缺乏發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 不同VA水平VAP的發生率

根據不同的VA水平分組，其中VA＜0.35μmol/L，VAP發生率高達79.2%，VA為 0.35～0.69μmol/L，VAP發生率為58.3%，VA≥0.7μmol/L，VAP發生率為40.4%，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。根據胎齡分組，早產兒在不同VA水平時其VAP的發生率分別為83.3%、65.9%、37.9%，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）；足月兒在不同VA水平其VAP發生率分別為66.7%、42.1%、43.5%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 不同胎齡患兒血清VA水平比較

表2 不同血清VA水平VAP發生率比較[n（%）]

2.4 VAP組與對照組相關資料比較

根據是否發生VAP分組，VAP組75例，對照組61例，兩組在性別、胎齡、胎膜早破、孕期并發癥比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與對照組比較，VAP組早產兒比例更高（70.7% vs.57.4%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。與對照組比較，VAP組出生體重更輕[（2268±856）g vs.（2428±743）g]、剖宮產率更高（68.0% vs.51.8%）、VA水平更低[（0.35±0.14）μmol/L vs.（0.51±0.19）μmol/L]。在早產兒中，VAP組VA水平為（0.34±0.12）μmol/L，對照組VA水平為（0.46±0.20）μmol/L，在足月兒中，VA水平分別為（0.38±0.14）μmol/L和（0.63±0.16）μmol/L，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

隨著全國各地新生兒區域救治中心的成立，危重新生兒入住NICU后得到救治，其中MV在新生兒救治過程中的使用越來越頻繁，作用也越來越重要，隨之而來的并發癥也逐漸增加，VAP是MV最主要的并發癥，對患兒影響也最大，是機械通氣失敗的主要原因之一，延長撤機時間及住院時間，易增加患兒的醫療總費用、院內感染發生率及病死率。據報道，院內感染發生率中VAP排第2位，僅次于泌尿系統感染，而在所有重癥監護病房中卻排在第1位[5]。新生兒VAP的發生，不但與患兒的內在因素有關，而且與醫護人員的醫療行為和醫療環境密切相關。國外研究報道VAP發病率為7%～28%[6]，而我國VAP的發病率為30%～65%[7-8]。本研究結果VAP發生率為55.1%，與國內研究報道結果基本一致，但高于國外水平，可能與醫療環境及醫護人員手衛生普及率不高有關。本研究提示，VA水平與VAP存在相關性，在VA缺乏癥組，VAP發生率明顯高于對照組及VA正常組，在外在因素未能改變的情況下，是否出生后予常規檢測VA水平，盡早補充VA，可以減少VA缺乏及VAP的發生率，值得臨床進一步實踐證明。

表3 兩組患兒一般情況比較

VA是人體內一種重要的微量營養素，屬于脂溶性維生素，在機體生長發育、器官形成等方面起著非常重要的作用，同時具有維持上皮組織功能及結構完整性的作用，并參與機體免疫功能調節，其中在肺部早期發育以及肺泡形成過程中有很重要的調節作用。目前國內外均無新生兒VA參考值，一般選用兒童血清VA水平作為診斷標準，VA＜0.7μmol/L診斷VA缺乏癥，其中＜0.35μmol/L為臨床型VA缺乏癥，0.35～0.69μmol/L列為亞臨床型VA缺乏癥。VA缺乏已成為一個公共衛生問題，被世界衛生組織（WTO）列為世界性營養缺乏癥之一。本研究VA缺乏率為61.8%，其中早產兒缺乏率為67.0%，足月兒為52.1%，提示新生兒普遍存在VA缺乏，明顯高于其他年齡段，特別是早產兒，其發生率更高，兩組差異有統計學意義。目前國內外大量研究報道[9-13]，新生兒VA水平與其出生后原發病及并發癥如新生兒肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD）、支 氣 管 肺 發 育 不 良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、視 網 膜 病 變（retinopathy of prematurity，ROP）、VAP等密切相關。這些新生兒并發癥大部分發生于早產兒，其中胎齡越小發生率越高，本研究的VA主要在孕晚期通過胎盤運送至胎兒，存儲在胎兒肝臟及脂肪組織中，一旦出現早產，那么VA儲備是肯定不足的，容易出現缺乏，陳露等[14]報道早產兒出生后血清VA水平明顯低于足月兒，與國內外研究報道及本研究基本一致。

本研究探討新生兒出生后VA水平與VAP發生的關聯性。研究結果顯示，不同VA水平VAP發生率存在關聯，其中在早產兒組，VA水平越低VAP發生率越高，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。VA缺乏者，其VAP發生率明顯高于對照組，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。因早產兒VA體內儲備不足，出生后容易出現HMD、BPD等呼吸道并發癥，但仍有一大部分新生兒需要呼吸機支持治療，特別是使用有創呼吸治療很容易發生VAP。VA缺乏時，將會抑制T淋巴細胞的活化增殖，降低細胞免疫功能，同時影響患兒外周血中B細胞IgG的合成與體液免疫，導致發生感染風險明顯增加，提示VA缺乏患兒更容易患感染性疾病[15-16]。本研究結果提示，發生VAP患兒VA水平更低，故在常規治療的基礎上增加外源性的VA攝入，可能會減少VAP的發生；VA有助于肺表面活性物質的生成，原理是VA可加速肺泡Ⅱ型上皮細胞的成熟及其在組織中的基因表達，從而增加肺表面活性物質的分泌，一定程度上可減少呼吸窘迫綜合征的發生[17]，同時對患兒其他各系統的發育及遠期影響也具有重要作用。因此，在新生兒期，特別是有創呼吸機輔助通氣的早產兒，應積極、盡早補充VA，不但對近期新生兒并發癥的恢復有輔助作用，而且對遠期反復呼吸道感染、免疫性疾病及過敏性疾病等預后也有作用。

綜上所述，VAP的發生與性別、胎齡、胎膜早破及孕期并發癥無明顯關聯，而出生體重、生產方式及VA水平低與VAP的發生相關，對于剖宮產的低出生體重新生兒，生后常規檢測VA水平，同時予補充VA，有利于組織器官的生長及發育，減少VA缺乏癥的發生，亦可減少VAP的發生。