吸入糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病患者的效果分析

方 強(qiáng)

沈陽市第十人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，遼寧沈陽 110044

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，目前已成為全球第三大死亡原因，對(duì)于患者的生活質(zhì)量有很大負(fù)面影響，同時(shí)也給整個(gè)社會(huì)造成很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。COPD的特征是慢性氣流阻塞。在GOLD指南中，氣流阻塞定義為吸入支氣管舒張藥后第1秒用力呼氣容積（FEV1）和用力肺活量（FVC）之間的比率低于0.7。COPD肺損害的根本原因是氣道炎癥和破壞性結(jié)構(gòu)改變。這種炎癥包括先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，由多種細(xì)胞參與，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。最近發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞在COPD的炎癥模式中也是一個(gè)重要的參與者[1]。盡管炎癥是COPD的一個(gè)潛在致病機(jī)制，但吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）在COPD中的抗炎治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于支氣管哮喘[2]。為進(jìn)一步探討ICS在COPD中的療效和副作用，本研究將從以下幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 ICS聯(lián)合長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑（LABA）或LABA/長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）對(duì)COPD急性加重的影響

1.1 COPD的ICS治療

COPD患者主要采用ICS/LABA或LABA/LAMA治療，以降低病情加重的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，COPD的ICS治療可能有更加積極的作用，如提高與健康相關(guān)的生活質(zhì)量、改善呼吸困難和睡眠[3]。也有研究表明，使用ICS的COPD患者患心血管疾病和肺癌[4]的風(fēng)險(xiǎn)低于不使用ICS的COPD患者。但是，ICS治療也有副作用，最常見的副作用是口咽部念珠菌病、皮膚變薄或易擦傷和肺炎[5]，其他可能但尚未確定的副作用有白內(nèi)障、糖尿病和骨質(zhì)疏松癥[6]。這些副作用導(dǎo)致COPD患者使用ICS受到了一定的質(zhì)疑[7]。

1.2 ICS/LABA與LABA、LAMA或LAMA+LABA在COPD患者治療中的療效比較

與單獨(dú)使用LABA比較，在LABA中添加ICS多次被證明可以改善氣道內(nèi)通氣限制、生活質(zhì)量和急性加重率[8]。在一個(gè)ICS/LABA和LAMA治療的研究中，比較丙酸氟替卡松/沙美特羅（FP/SALM）和噻托溴銨在治療COPD時(shí)，病情惡化率無差異[9]。但是，在FP/SALM組中，需要為患者使用全身糖皮質(zhì)激素的急性加重率明顯降低，圣喬治呼吸問卷評(píng)分（與健康相關(guān)更好的生活質(zhì)量指數(shù)）和死亡率更低。另有研究顯示，茚達(dá)特羅/格隆溴銨（LABA/LAMA）治療的患者與FP/SALM治療的患者比較，急性加重發(fā)生率更低[10]。然而，最近有兩項(xiàng)研究提示，在治療COPD患者出現(xiàn)急性加重方面，ICS/LABA優(yōu)于LABA/LAMA[11]。

1.3 三聯(lián)療法在COPD患者治療中的療效

使用所有三類藥物（ICS/LABA/LAMA）為COPD患者進(jìn)行治療，即所謂的三聯(lián)療法。在已有的兩項(xiàng)研究中，使用布地奈德/福莫特羅+噻托溴銨治療的患者比單純使用噻托溴銨治療的患者病情急性加重程度更輕[12]。在其他兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，F(xiàn)P/SALM+噻托溴銨與單純應(yīng)用噻托溴銨治療之間的急性加重發(fā)生率并沒有差異，但在其他結(jié)果變量中發(fā)現(xiàn)與單用LAMA相比，三聯(lián)療法可以使患者得到更大的受益[13]。在三項(xiàng)研究中，使用固定的三聯(lián)療法，與使用LABA/LAMA或ICS/LABA的患者相比，使用三聯(lián)療法患者的急性加重發(fā)生率更低[14]。

1.4 ICS在COPD合并支氣管哮喘(ACOS)患者中的應(yīng)用評(píng)價(jià)

許多COPD患者同時(shí)伴有支氣管哮喘，因此引用ACOS來表明這種情況[15]。與僅有支氣管哮喘或僅有COPD的患者相比，ACOS患者會(huì)產(chǎn)生更多的癥狀和更嚴(yán)重的急性加重癥狀[15]。目前對(duì)ACOS治療的評(píng)價(jià)研究較少，但一般建議這種治療應(yīng)包括ICS[16]。

1.5 不同ICS在COPD患者治療中的比較

在COPD的治療中，有許多ICS可供選擇。但是，缺乏在COPD中比較這些不同的ICS的RCT。幸運(yùn)的是，有一些觀察研究提供了一些數(shù)據(jù)。這些研究大多都比較了BUD和FP的有效性和安全性。不幸的是，只有很少的研究將這兩種ICS與糠酸氟替卡松或倍氯米松等其他ICS進(jìn)行比較。

2 血嗜酸性粒細(xì)胞（B-Eos）水平對(duì)COPD ICS療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

多項(xiàng)研究表明，與單獨(dú)使用支氣管擴(kuò)張劑比較，B-Eos可以預(yù)測(cè)患者是否可以通過將ICS與LABA或LABA/LAMA聯(lián)合使用而受益（9，15-18），見表1[17]。在所有研究中，與僅使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑相比，隨著嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量增加，使用ICS聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑使患者的受益增加[18]。基于上面的研究，GOLD強(qiáng)烈支持ICS與LABA或LABA/LAMA結(jié)合用于頻繁加重且B-Eos≥0.3×109/L的COPD患者，考慮當(dāng)B-Eos在（0.1～-0.3）×109/L之間時(shí)可以將ICS與LABA 或LABA/LAMA聯(lián)合使用，如果B-Eos＜0.1×109/L[3]，則不建議使用ICS。

3 ICS對(duì)COPD患者死亡率的影響

表2總結(jié)了關(guān)于ICS治療是否影響COPD患者的全因死亡率。在一項(xiàng)回顧性研究中，基于來自英國(guó)Soriano及其同事的初級(jí)保健數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)接受FP/SALM或FP治療的患者的死亡率低于未接受ICS和LABA治療的患者[19]。在唯一的僅以死亡率為主要結(jié)果變量的RCT中，接受FP/SALM治療的患者比接受安慰劑治療的患者具有更高統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生存率（P=0.052）[8]。在另一項(xiàng)研究中，F(xiàn)P/SALM治療的患者比接受噻托溴銨治療的患者生存期更長(zhǎng)[9]。對(duì)這兩個(gè)RCT的匯總分析表明，接受BUD治療的患者的生存率高于未接受BUD治療的患者[20]。在一項(xiàng)包括COPD和心血管疾病患者的RCT中，使用糠酸氟替卡松/維蘭特羅與使用安慰劑的患者相比，生存率未發(fā)現(xiàn)差異[19]。最后，在IMPACT研究中，采用三聯(lián)療法（糠酸氟替卡松/維蘭特羅/蕪地溴銨）和ICS-LABA（糠酸氟替卡松/維蘭特羅）的患者的全因死亡率低于采用LABA/LAMA（維蘭特羅/蕪地溴銨）治療的患者[5]。

4 使用ICS對(duì)于COPD患者的風(fēng)險(xiǎn)與獲益

4.1 ICS對(duì)COPD患者病情急性加重的影響

四項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與用FP/SALM治療的COPD患者比較，用BUD/FORM治療的COPD患者的病情惡化率更低，見表3。這些研究中的第一項(xiàng)是加拿大的一項(xiàng)研究，其中約有1300名采用BUD/FORM治療的COPD患者與同樣數(shù)量采用FP/SALM治療的COPD患者相匹配，研究期為一年[21]。本研究中，使用BUD/FORM患者的各種病情急性加重風(fēng)險(xiǎn)比使用FP/SALM的患者低15% ～ 39%。在瑞典[22]、意大利[23]和臺(tái)灣[24]的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。唯一一項(xiàng)沒有發(fā)現(xiàn)在BUD/FORM和FP/SALM之間存在差異的研究來自美國(guó)，這可能與該研究中處方藥物的低依從性有關(guān)。在臺(tái)灣的一項(xiàng)觀察性研究中，F(xiàn)P/SALM和倍氯米松/FORM在急性期加重惡化方面未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

4.2 ICS對(duì)COPD患者患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)

在PATHOS研究中，電子病歷數(shù)據(jù)與瑞典國(guó)家登記處數(shù)據(jù)合并。FP/SALM治療的COPD患者肺炎發(fā)生率多于BUD/FORM的匹配患者[發(fā)生率：1.73（95%CI：1.57 ～ 1.90）]。在臺(tái)灣的一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[24]。在加拿大的一項(xiàng)大型數(shù)據(jù)庫(kù)研究中，F(xiàn)P的使用與肺炎風(fēng)險(xiǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) [比率：2.01（95%CI：1.93～ 2.10）]，使用 BUD 的相關(guān)性較低 [比率：1.17（95%CI：1.09～1.26）]。在對(duì)日本住院的COPD患者的分析中發(fā)現(xiàn)，與使用BUD/FORM治療的患者相比，使用FP/SALM治療的患者患肺炎風(fēng)險(xiǎn)率更高。綜合分析也強(qiáng)調(diào)FP和BUD與肺炎相關(guān)性的差異 。在其中一項(xiàng)分析中，有研究發(fā)現(xiàn)氟替卡松引起的肺炎事件風(fēng)險(xiǎn)高于BUD（OR 1.86，95%CI：1.04～3.34）。同時(shí)，他們也指出，因?yàn)閮身?xiàng)研究在肺炎的分配上可能存在差異，所以應(yīng)謹(jǐn)慎解釋這一發(fā)現(xiàn)。

表1 血嗜酸性粒細(xì)胞(B-Eos)作為預(yù)測(cè)COPD對(duì)ICS反應(yīng)的生物標(biāo)志物

表2 評(píng)估ICS對(duì)死亡率影響的研究

表3 不同ICS-LABA組合對(duì)病情加重的影響比較

幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用糠酸氟替卡松的患者患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。一項(xiàng)RCT的結(jié)果還比較了使用糠酸氟替卡松/維蘭特羅/蕪地溴銨與使用BUD/FORM的治療在24周內(nèi)肺炎累計(jì)患病率更高。但是，在延長(zhǎng)的隨訪期（25～52周）中未發(fā)現(xiàn)肺炎發(fā)病率的顯著差異，需要說明的是延長(zhǎng)隨訪期人群約為總研究人群的一半。在以往的研究中，使用倍氯米松、氟尼松或曲安奈德的患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)介于FP和 BUD 之間（比率：1.41（95%CI：1.33～ 1.51）]。最近一項(xiàng)來自臺(tái)灣的觀察研究發(fā)現(xiàn)，與FP/SALM治療相比，用倍氯米松/FORM治療的患者患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更低，但在調(diào)整每日的ICS劑量后，這一差異變得不再顯著[24]。應(yīng)該指出的是，盡管有數(shù)據(jù)支持FP和BUD在使患者患有肺炎風(fēng)險(xiǎn)方面存在差異，但歐洲醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)在2016年的一項(xiàng)綜述中未發(fā)現(xiàn)不同ICS藥物之間存在差異的證據(jù)。

4.3 使用ICS的好處與副作用

將ICS與LABA、LABA/LAMA聯(lián)合應(yīng)用有重要的臨床療效和不良副作用。因此，重要的是要確定應(yīng)用ICS時(shí)否利大于弊。在PATHOS研究中，ICS避免急性加重的發(fā)生率約為應(yīng)用ICS后引起肺炎的10倍[23]，這表明，急性加重的預(yù)防作用比肺炎風(fēng)險(xiǎn)的增加更為重要。另一方面，有學(xué)者基于1年的FP/SALM與SALM試驗(yàn)計(jì)算了治療急性加重和治療肺炎（NNT）所需的數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，在用FP/SALM治療的一年內(nèi)，避免一次惡化的NNT與誘發(fā)一次肺炎的NNT相對(duì)相似（14 ∶ 20）。在2018年的一篇綜述中，Agusti等得出結(jié)論，在長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑治療中添加吸入ICS可使一些COPD患者獲益，而其他患者則不然，在每患者中都應(yīng)仔細(xì)考慮添加ICS的風(fēng)險(xiǎn)/受益比。支持使用ICS的因素有反復(fù)發(fā)生急性加重、B-Eos≥0.3×109/L和伴發(fā)哮喘，而反復(fù)發(fā)生肺炎、具有結(jié)核分枝桿菌感染史和B-Eos＜0.1×109/L則應(yīng)避免使用ICS。

5 小結(jié)

ICS聯(lián)合LABA或LABA/LAMA可降低COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。然而，ICS確實(shí)有副作用，增加肺炎的風(fēng)險(xiǎn)可能是臨床最重要的副作用。如果患者伴有哮喘或B-Eos水平升高，在COPD患者中使用ICS的提示意義更強(qiáng)。除了降低患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，還有數(shù)據(jù)表明ICS對(duì)肺功能下降和死亡率雖然有很小但仍然非常顯著的積極影響。總的來說，ICS治療COPD的益處仍然大于其風(fēng)險(xiǎn)，與此同時(shí)，選擇ICS種類也很重要，來自觀察性研究的數(shù)據(jù)顯示，與FP比較，使用BUD的效果及安全性更好。