青霉素類藥物皮膚試驗執行情況調查

賈 平 謝彩霞 朱亞敏 李小群

1.四川省人民醫院外科ICU，四川成都 610072；2.四川省邛崍市醫療中心醫院護理部，四川邛崍 644530

1928 年英國細菌學家亞歷山大·弗萊明首先發現了世界上第一種抗生素青霉素，廣泛應用于臨床。青霉素類抗生素是一類具有重要臨床價值且應用廣泛的抗菌藥物[1]，《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》規定患者在使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮膚試驗（以后簡稱皮試）[2]，此規定明確了青霉素類藥物皮試應使用普通青霉素皮試,而非藥物本身 (原藥或本藥) 來皮試。青霉素類藥物規范皮試對過敏性休克等速發型過敏反應有良好的預測作用[2]，但皮試的執行上較混亂[3]，河北省藥品監測評價中心2015 年1月～2017年6月收集注射用氨芐西林鈉導致71例過敏性休克病例報告(包括5例死亡病例)[4]。為了解規范青霉素類藥皮試，本研究對國內三個地區45家綜合公立醫院青霉素類藥品試驗現狀進行調查，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用分層調查的方法，調查國內四川、廣西、重慶三個地區三甲、三乙、二甲各15家共45家公立綜合性醫院。每家醫院主要調查了護理部關于青霉素類藥物皮試相關規范及青霉素類藥物皮試執行情況。納入標準：自愿參加調查且在使用青霉素類藥物的醫院；醫院有青霉素類藥物相關管理規范，規范明確提出青霉素類藥物皮試要求，根據此規范判斷青霉素類藥物皮試是否按《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》相關規定進行。排除標準：不愿參加調查且醫院未使用青霉素類藥物；醫院未出臺相關青霉素類藥物皮試規范。

1.2 方法

1.2.1 研究工具 采取自行設計問卷進行調查，問卷的內容效度（content validity index, CVI）專家評判法為0.83，Cronbach'sα系數為0.76。調查問卷主要分為兩部分，第一部分為調查醫院基本信息；第二部分設計青霉素類藥物皮試執行情況：包括青霉素類藥物皮試相關規范制定部門；規范中要求青霉素來藥物皮試液來源于原藥、普通青霉素或兩種皮試都進行？皮試液劑量、濃度、配制方法？單位是否培訓過《青霉素皮膚試驗專家共識》？單位近5年是否因使用青霉素類藥物發生過過敏反應？

1.2.2 調查方法 征得調查醫院護理管理部門同意后發放問卷星調查問卷，由護理管理部門（護理部）工作人員按實際情況填寫問卷。

1.2.3 資料收集 采用問卷星發放收集問卷，共調查45家醫院，收回問卷45份，均為有效問卷，回收率為100%。

2 結果

2.1 青霉素類藥品皮試液來源

45家醫院中，按照《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》及《青霉素皮膚試驗專家共識》要求皮試的醫院數僅有5家，皮試液來源規范率僅為11.1%。規范率三甲醫院與二甲醫院均為13.3%，三乙醫院為6.7%。采用原藥皮試的醫院有34家，占75.6%。見表1。

2.2 所調查醫院青霉素類藥物皮試規范出處及皮試規范醫院培訓情況

調查的45家醫院中，青霉素類藥物皮試規范主要由護理部制定，藥學部也參與制定；其中15家三甲醫院醫務部也參與了制定青霉素類藥物皮試相關規范。6.5%的醫院在醫院層面培訓學習了《青霉素皮膚試驗專家共識》；95.5%的醫院5年來發生過青霉素類藥物不良反應，其中有一家醫院發生青霉素過敏性休克而搶救。

3 結論

青霉素類藥物皮試液來源比較混亂，未完全嚴格遵照《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》及《青霉素皮膚試驗專家共識》的規定執行皮試操作規范，存在一定的安全隱患，青霉素類藥品皮試相關問題亟待規范。

4 討論

4.1 青霉素類藥物使用青霉素皮試的依據

青霉素是人類歷史上治療細菌感染性疾病的第一個武器[5]，患者在使用青霉素類藥物之前必須進行青霉素皮試[6]，靜脈給藥不良反應發生率更高[7]。我國藥典和2004 年原衛生部《抗菌藥物臨床應用指導原則》中明確規定：青霉素類藥物無論采用何種途徑給藥，用藥前必須先做青霉素皮膚敏感試驗[8]。青霉素類有共同的母核結構6-氨基青霉烷酸，尤其是半合成的廣譜青霉素，其降解產物及制劑中的高分子聚合物可作為抗原或半抗原迅速進入機體引起過敏反應[9]。我國統計青霉素類藥物過敏患者的發生率為0.7%～10.0%，過敏性休克發生率為0.004%～0.015%[3]。法律層面上，《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》規定患者在使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮試試驗[1]。陳敏等[10]的調查研究發現“使用青霉素類抗生素前均需進行青霉素皮試”該規定知曉率不高，存在一定的安全隱患，本次調查發現該規定的執行率有待提高。青霉素類藥物部分使用說明書明確規定需要青霉素皮試（如芐星青霉素、阿莫西林克拉維酸鉀等），部分說明書只是闡述需要做皮膚試驗（如注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉），沒有明確提出到底是本藥物皮試還是使用青霉素皮試。青霉素類和頭孢類抗菌藥物的皮試執行方面較混亂，該現象在全國很多醫院普遍存在[10]。幾年過去了，該現狀的改觀并不如人意。本次調查中，有13.3%的醫院采用雙皮試，先進行青霉素皮試再進行本藥皮試；這樣操作表面提高了安全系數，其意義不大。既增加了患者痛苦，又增加了護理人員工作量和人力物力成本，還降低了患者的滿意度，特別是在兒科患者中尤為突出。

4.2 青霉素類藥物（以芐星青霉素為例）其理化性質決定皮試液來源于普通青霉素

長效青霉素（芐星青霉素）為青霉素類藥品，說明書上注明其成分為青霉素的二苯基乙二胺鹽與適量緩沖劑及混懸劑制成的無菌粉末,難溶于水[11]，見圖1。混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑。混懸劑具較高表面自由能，在重力作用下極易出現沉淀、聚結而無法分散，當用溶媒對其溶解時，在很短時間內聚集成較大的顆粒，時間越長聚集顆粒越大[4]。如皮試液來源于原藥，原藥配制后很快沉淀（圖2）。由于皮試液配制劑量較小，在操作中會引起誤差，造成皮試液濃度的差異，如濃度高，會增加局部組織刺激，導致疼痛感增加，使局部組織充血，假陽性率也隨之增加[12]。注入到皮內的皮試液有可能是沉淀物部分（濃度高增加局部組織刺激、疼痛感增加、局部組織充血，呈現假陽性）；若注入到皮內的皮試液是非沉淀部分（藥液劑量濃度不夠呈現假陰性），假陰性危險大，患者容易發生過敏性休克而導致生命安全。

表1 青霉素皮試液來源（n=45）

圖1 芐星青霉素難溶于水

圖2 芐星青霉素配置后沉淀

4.3 青霉素類藥物皮試來源規范率低的原因

2017年10 月原國家衛生計生委抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥評價專家委員會出臺了《青霉素皮膚試驗專家共識》，部分醫務人員對該共識未牢固掌握。大家普遍認為用什么藥就應用藥物本身皮試，而忽略了藥物本身的一些特殊理化性質（如芐星青霉素其理化性質決定皮試液來源于普通青霉素而非本藥）會導致假陽性假陰性產生；走訪詢問部分藥學專業人員及專業律師，也得到這樣的錯誤認知。

青霉素類藥物皮試液來源不規范及混亂還有一個因素就是規范的制定者非操作者，未親身操作；同時，青霉素類藥物使用相對較少，臨床操作者未引起重視。根據調查結果，43家醫院近5年來發生過青霉素類藥物過敏反應，其中有一家醫院發生青霉素過敏性休克而搶救。大家分析原因均從藥物本身致敏性方面考慮，忽視了皮試液來源相關問題。

本次調查結果顯示，采用原藥皮試的醫院有34家，占比75.6%。34家醫院中，有21家醫院規范中要求青霉素類藥物采用本藥皮試，皮試液劑量濃度配制方法參照青霉素。此操作方法可行性值得商榷，如注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉，其劑量為克，青霉素劑量為單位，配制方法可以參照，其濃度與劑量無法參照，單位數與克數如何換算？13家醫院規范中要求青霉素類藥物皮試濃最終配制成300～500μg/mL。此操作方法也較困難，如芐星青霉素為120萬/支，單位與克或微克如何換算？

4.4 青霉素類藥物皮試液來源不規范（混亂）應對措施

目前青霉素類藥物皮試液來源不規范，管理者首先要重視，特別是藥學部門及護理管理者，對國家相關規范要全院培訓學習，人人知曉。護理操作者需要慎獨嚴謹，操作過程中勤思考，發現問題及時提出討論，嚴密觀察過敏反應導致的原因。

4.5 青霉素類藥物皮試劑量精確度有待提高

教科書第五版基礎護理學對青霉素（以80萬U/瓶為例）皮試液配制標準是加入4mL生理鹽水，青霉素鈉含量20U/0.1mL[13]; 原國家衛生計生委抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥評價專家委員會達成的青霉素皮膚試驗專家共識中配制方法：80萬U/瓶注入4mL生理鹽水，最終配成500U/mL青霉素皮試液[1]。兩種配制方法都忽略了藥物粉劑本身的體積和容量。80萬U/瓶的青霉素加入4mL生理鹽水后其體積大于4mL，80萬U和160萬U注射用青霉素鈉加入4mL生理鹽水溶解后，其溶液體積分別為4.34、4.67mL，均大于規定體積[14]，最終皮試液濃度與教科書和專家共識有一定出入。使用青霉素類藥物本藥皮試的醫院多采取基礎護理學頭孢皮試操作規范進行皮試，青霉素類藥物如“注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀”及注射用“阿莫西林鈉舒巴坦鈉”單位均為克，采用頭孢皮試濃度進行皮試液配制，青霉素類藥物與頭孢類藥物存在很大的區別，這一操作方法值得商榷。青霉素皮試的評估是目前預測青霉素速發型過敏反應最為快捷、敏感和經濟的方法，可有效降低患者發生過敏性休克等嚴重威脅生命的風險[15]，青霉素皮試的規范管理需進一步加強和重視。