腫瘤大小和代謝變化在晚期胃癌患者化療中的臨床意義

譚玉娥 劉鑫

(延安大學附屬醫院消化內科，陜西 延安 716000)

化療和靶向治療是晚期胃癌(AGC)的基本治療方法?；煼磻臏蚀_評估對于病情判斷至關重要，AGC目前的評估只依賴于計算機斷層掃描(CT)，根據實體瘤反應評估標準(RECIST)測量腫瘤大小。研究[1-2]表明，采用18F-氟脫氧葡萄糖正電子斷層掃描成像(18F-FDG PET)進行腫瘤代謝測定，對預測一些癌癥的預后具有重要意義。此外18F-FDG PET在胃癌術前分期中的益處，可以比CT檢測到更多的轉移性病變，使用18F-FDG PET確定早期腫瘤代謝的反應與組織學反應的關系，可以反映新輔助化療的預后，18F-FDG PET也可以用于檢測胃癌術后復發[3-4]。目前，通常通過腫瘤大小的變化來評估化療反應，且沒有研究說明腫瘤的代謝變化與腫瘤大小之間的聯系，因此盡管18F-FDG PET在胃癌中具有廣泛的診斷適用性，卻很少有研究用于AGC化療的反應評估。本文主要探討AGC化療期間腫瘤大小和腫瘤的代謝變化之間的聯系及對患者的生存影響。

1 材料與方法

1.1研究對象 選擇2015年5月至2017年3月在我院診治的晚期胃癌患者，病人在開始首次化療之前接受18F-FDG PET、相應的對比增強CT掃描和首次腫瘤反應評估。患者在進行2個周期XELOX(3周卡培他濱和奧沙利鉑循環后[5]，或3個周期的FOLFOX(2周氟尿嘧啶及甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑Q)化療后進行腫瘤反應評估。收集生存數據。所有患者均簽訂知情同意書，本研究同時經醫院倫理道德委員會審核通過。本研究納入了85名患者?；颊叩闹形荒挲g60歲(范圍28～80歲)，其中男60例、女25例，組織學類型：腺癌66例、不良粘連性癌19例，分化程度：高分化37例、低分化29例， HER2狀態：陰性68例、陽性17例，非原發性胃病灶18例、原發性胃病灶67例。一線化療方案包括氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸/奧沙利鉑34例，卡培他濱/奧沙利鉑25例，卡培他濱/順鉑/曲妥珠單抗18例，其他方案包括卡培他濱單藥治療或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣/伊立替康8例。根據CT上的定義，可評估病灶的中位數為4，每名患者病灶范圍從1～45。共有61例患者出現原發性胃病;57例患者被診斷為第4階段伴有轉移性疾病，因此未進行手術。中位數隨訪病程為11.8個月(范圍1.9～31.2個月)，42例患者在數據截止時死亡。中位總生存時間(mOS)為17.6個月(95%置信區間12.1～22.8個月)，中位無進展生存時間(mPFS)為8.0個月(95%置信區間6.5～9.4個月)。所有患者在基線時可評估病灶的總數為780處。其中，652處為腺癌，128處為不良粘連性癌。

1.2研究方法 PET/CT顯像：PET/CT掃描儀用于獲取18F-FDG PET/CT圖像[6]。所有患者需禁食6 h，并在注射5.18 MBq/kg18F-FDG之前，血糖水平需低于210 mg/dL。注射18F-FDG后，PET/CT圖像采集約1 h(平均值，65 min；范圍：54～87 min；標準偏差8)。使用商業軟件程序進行圖像分析。病灶的測量：針對CT上>1 cm的所有病灶進行測量，忽略 RECIST對目標病灶的定義，測定短軸直徑和長軸直徑。<1 cm的病灶和其他由于不規則的構象不能在CT上重復測量的病灶被排除在外。因此，原發性胃病無突出腫塊，腹膜無大小結節，淋巴管肺轉移和惡性胸腔積液的患者不包括在本研究中。在CT軸向平面上測量各病灶的最大直徑，切片厚度不超過5 mm。對于CT上測量的每個病灶的大小，在PET掃描儀上選取感興趣體積(VOI)以充分覆蓋整個腫瘤。采用SUV固定閾值2.5在感興趣的體積上進行腫瘤分割。代謝腫瘤體積定義為PET掃描儀上分割的腫瘤立體像素乘以像素數量，平均SUV為分割腫瘤上SUV的像素平均值。采用平均SUV值乘以代謝腫瘤體積來計算總病灶糖酵解(TLG2.5)，其中代謝腫瘤體積采用PET測定的SUV固定值2.5進行計算。本研究中所有病灶在基線時和一線姑息化療后的初始隨訪成像的腫瘤大小、SUVmax、TLG2.5均采用平均值進行比較。

1.3統計學方法 采用SPSS 20.0進行數據分析。腫瘤大小和代謝平均值行t檢驗。腫瘤大小和代謝的變化與SUVmax或TLG2.5之間的關系使用Pearson相關性分析，并進行線性回歸分析以獲得線性回歸方程和R2值。使用Kaplan-Meier曲線進行組間OS(開始治療到死亡時間)和PFS(開始治療到治療疾病進展或其他任何原因死亡時間)比較，P<0.05為數差異有統計學意義。

2 結 果

2.1基線腫瘤大小和代謝 腺癌以及不良粘連性癌之間的腫瘤大小無差異(P>0.05)，但腺癌比粘性差的癌表現出較高SUVmax和TLG2.5(P<0.001)，見表1。在腺癌中，高分化的腫瘤比低分化的腫瘤表現出更大的尺寸(P<0.001)。高分化的腫瘤比低分化的腫瘤SUVmax無顯著差異(P>0.05)，但高分化的腫瘤比低分化的腫瘤TLG2.5高(P<0.05)。HER2陽性腫瘤和HER2陰性腫瘤之間腫瘤大小，SUVmax和TLG2.5均無顯著差異(P>0.05)。與HER2陰性腫瘤相比，HER2陽性腫瘤在腫瘤大小為20 mm或更大的亞組分析中顯示出更高的SUVmax。具有較大尺寸的病灶在基線圖像中具有較高的SUVmax和TLG2.5(rSUVmax=0.35，PSUVmax<0.001，rTLG2.5=0.81，PTLG2.5<0.001)。根據組織學類型，腺癌腫瘤大小和SUVmax之間顯示出相關性，但不良粘連性癌癥未表現出這種相關性(r腺癌= 0.38，P腺癌<0.001;r粘連不良的癌=0.17，P粘連不良的癌= 0.155)。

表1 可測量病灶的腫瘤大小、SUVmax和TLG2.5的病理學特征[n(%)]

2.2化療期間腫瘤大小和腫瘤代謝的反應 腺癌和粘連不良的癌癥化療后腫瘤大小，SUVmax和TLG2.5之間的變化沒有差異。高分化的腺癌和低分化的腺癌之間的反應也未發現明顯的差異。HER2陽性腫瘤比HER2陰性腫瘤大小，SUVmax和TLG2.5表現出更為顯著的反應(P<0.001)。見表2。

表2 每個病灶的腫瘤大小、腫瘤代謝反應的臨床病理特征[n(%)]

每個病灶中腫瘤大小的變化與SUVmax或TLG2.5變化呈正相關。每個病灶中SUVmax的變化與腫瘤大小變化在散點圖中呈線性關系(R2=0.37，P<0.001)(圖1A)。使用線性回歸方程，發現30%的腫瘤大小減少與-50.3%SUVmax變化相關(95%置信區間-49.3%～-51.7%)。大小和TLG2.5的變化也表現出線性相關性，30%的腫瘤尺寸減小與-62.3%TLG2.5變化相關(95%置信區間，-60.8%～-63.4%)(R2=0.45，P<0.001)(圖1B)。

圖1 腫瘤大小變化與SUVmax、TGL2.5變化的線性關系圖

2.3生存分析 根據腫瘤縮小30%，SUVmax減小50%，TLG2.5減小60%的標準對患者進行分別分組，均能夠獲得更好的OS。使用對數秩檢驗進行個體分析時，大小顯著減小(30%)的mOS：19.6 VS 11.8，P= 0.017； mPFS，9.8 VS 4.8，P= 0.027。SUVmax減小50%的mOS：20.5 VS 10.8，P= 0.003；mPFS，9.8 VS 5.7，P=0.025；TLG2.5減小60%的mOS：19.8 VS 9.7，P= 0.046；mPFS，9.8 VS 4.7，P=0.218。通過對腫瘤大小減小30%或SUVmax減小50%進行存活分析可以驗證除了大小變化之外，SUVmax減小對患者生存影響的累加效應。無論是大小還是SUVmax均達到30%或50%SUVmax減小的患者，與大小和SUVmax其中之一減小，或兩者均無減小的患者數量分別為41(48.2%)，19(22.4%)和25(29.4%)。腫瘤大小和SUVmax兩種均減小與兩種非同時減小的組之間的OS和PFS存在顯著差異(mOS，未達到 VS 11.1個月，P=0.005;mPFS，9.8 VS 6.1個月，P=0.028)(圖2A～B)。但是，有大小或SUVmax減小組與均沒有減小組之間無顯著差異(mOS，11.1 VS 10.6個月，P=0.925;mPFS，6.1 VS 4.9月，P=0.573)。同樣，采用腫瘤大小減小30%和TLG2.5減小60%的標準進行生存分析。腫瘤大小和TLG2.5均減小、只有其中之一減小或均沒有減小的患者數量分別是51(60%)，9(10.6%)，22(25.9%)(3例患者，其中1例腺癌和2例不良粘連癌癥的初始平均TLG2.5無法計算，因為SUVmax值低于2.5)。TLG2.5的結果與SUVmax顯示出相似的趨勢，由于在大小或TLG2.5其中之一減小的組中患者人數較少，TLG2.5的統計學價值低于SUVmax的統計學價值。腫瘤大小和TLG2.5均減小與只有其中之一減小，兩者均不減小的組中生存率如下mOS：19.2,10.6，和9.8個月;mPFS：9.5,6.0和4.9個月。盡管如此，TLG2.5和大小同時減小與兩者其中之一減小的組之間的OS存在顯著差異(P= 0.028)(圖2C～D)。僅根據RECIST(版本1.1)定義的目標病變進行分析[5]，大小和SUVmax/TLG2.5減小的影響比尺寸或SUVmax/TLG2.5減小組 OS和PFS上的影響更顯著。在多變量比例分析中，變量年齡，組織學類型，HER2狀態和以前的胃切除術，大小減小30%和SUVmax減小50%是影響OS和PFS的重要因素(OS=4的HR=4.41，P<0.001;PFS的HR=2.58，P=0.002)。大小減小30%的并且TLG2.5減小60%也是多變量分析中的重要因素(HR為OS=3.87，P= 0.001;PFS的HR = 2.19，P= 0.015)。

圖2 生存曲線

3 討 論

本文共研究了85名患者共780個病灶，結果顯示，化療過程中每個病灶的SUVmax的變化與腫瘤大小的變化呈線性相關，且為30%腫瘤大小減小與50%SUVmax減小相關(P<0.001)。TLG的變化與腫瘤大小變化也相關(P<0.001)。腫瘤大小和SUVmax均減小的患者比只有腫瘤大小減小或SUVmax減小的患者獲得更好的OS和PFS(P=0.005;PFS，P=0.037)。有研究[7]發現，HER2的陽性腫瘤SUVmax高于HER2陰性腫瘤。在本研究中，包括所有病灶的腫瘤分析中，HER2陽性和HER2陰性之間的SUVmax在基線時無顯著差異。但是在>20 mm的病灶中HER2陽性病灶比HER2陰性病灶顯示較高的SUVmax值。這是因為根據腫瘤大小，HER2陽性腫瘤比HER2陰性腫瘤SUVmax更具急劇增加的趨勢。粘連不良的癌癥SUVmax基線值低于腺癌，與腫瘤大小無關。

胃癌早期有關代謝反應變化與預后較好[8]。亦有研究[9]表明，局部晚期胃癌新輔助化療的2周內早期代謝反應與組織病理學反應和預后良好有關。但之前沒有研究評估過同時使用PET和CT進行準確評估腫瘤大小和代謝的變化對生存的累加影響[10]。在本研究中，化療后SUVmax的變化與腫瘤大小變化有明確的線性相關性。根據以上研究數據，臨床醫生可以根據病灶顯示30%的大小減少，預期SUVmax減小約50%。這個結果可以幫助臨床醫生，根據化療后PET和CT的結果做出決定。其大小和SUVmax都減小比僅大小或SUVmax減小患者觀察到更好的OS和PFS。雖然TLG2.5也顯示出 SUVmax類似的結果，但是SUVmax可能更加有效，因為它與大小變化具有更強的線性關系，且波動較小。這些數據表明通過CT和18F-FDG PET組合可以提高對AGC患者化療后預后進行預測。

綜上所述，晚期胃癌患者化療后腫瘤大小的減小與腫瘤代謝反應線性相關，胃癌患者腫瘤大小30%的減小，對應SUVmax減小50%。同時考慮這兩種變化可以更準確預測AGC患者化療的預后。本項研究的局限性是樣本量小。雖然部分局限性已通過對所有可評估的病灶分析進行了補償，仍需要使用更大樣本量的其他研究來驗證這些結果并使其可能應用到臨床實踐中。