膿毒癥腦病發病機制研究進展

王東亮，何天鵬，蔣曉穎，趙婧，袁媛★

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州；2.甘肅省人民醫院重癥醫學科，甘肅 蘭州）

0 引言

膿毒癥是ICU常見病，是感染所致的全身炎癥反應綜合征。膿毒癥相關性腦?。╯epsis-associated encephalopathy，SAE）是中樞神經系統發生膿毒癥的并發癥，由全身炎性反應引起的彌散性腦功能障礙，臨床特征表現為注意力不集中、譫妄甚至昏迷。因對膿毒癥腦病無明確定義，臨床預測嚴重膿毒癥患者發生膿毒癥腦病概率為9-71%[1]。膿毒癥腦病發病的病理生理機理尚未完全清楚，前期研究顯示可能與以下機制有關。

1 血腦屏障異常

臨床研究顯示，膿毒癥時血腦屏障（blood brain barrier，BBB）發生異常。磁共振（MRI）檢查膿毒性休克患者顯示BBB的通透性增加。進一步形態學檢查發現，BBB基底膜發生斷裂，附著于上的外周細胞發生剝離，形成BBB的關鍵組分閉鎖蛋白分解顯著，這些形態學變化與腦血管通透性的增加呈正相關[2-3]。

參與BBB破壞的機制可能包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、基質金屬蛋白（matrix me-talloproteinases，MMP）和活性氧/氮族ROS/RNS。TNF-α調控致閉鎖蛋白及其前體表達下降，引起位于血管內皮細胞鈣粘連蛋白的酪氨酸磷酸化，最終導致細胞間分離[4]。MMP主要參與細胞外基質成份的降解，正常生理情況下MMP-9表達水平較低，對于維持BBB功能至關重要。當發生嚴重膿毒癥時，MMP表達顯著升高，引起BBB異常。此外，MMP與炎癥因子間存在著相互作用。炎癥因子表達水平上調可以增加MMP的表達，MMP又可以激活炎癥因子，二者協同作用加強對BBB的破壞。BBB異常使得血液中炎癥因子大量涌入腦組織，進一步誘導腦神經的炎癥反應，如腦組織水腫、腦組織灌注不足和血漿外滲，增強致腦功能障礙。

2 腦微循環障礙和腦灌注障礙

腦灌注改變可能參與SAE的病理過程。以往研究顯示，SAE患者可記錄到腦血流減少伴腦血管阻力增加。乙酰唑胺誘導的SAE患者出現血管舒縮反應性干擾，提示在SAE早期過程中有阻力小動脈的參與。與健康對照組相比，SAE患者腦小動脈的擴張速度較慢，表現為腦血流速度的下降，進一步研究發現SAE患者內源性兒茶酚胺表達增強，這可能是腦血管阻力增加和腦小動脈擴張能力降低的原因。BBB異常使內源性兒茶酚胺進入大腦，導致內皮型NO合酶抑制，引發永久性血管收縮，進一步產生腦灌注減少和相應的腦缺氧和高碳酸血癥，后者是腦功能的改變的主要誘因。這也解釋了大腦微循環紊亂發生在神經功能障礙之前的原因[5-6]。

膿毒癥相關的腦微循環改變的特征是灌注毛細血管密度較低，這可能與腦血管阻力升高有關。毛細血管與腦細胞之間距離的增加會導致氧氣供應不足。SAE發病與嚴重膿毒癥/膿毒性休克患者首日發生的腦血管自主調節功能障礙相關，提示SAE可由早期腦血管調節功能失調觸發。腦微循環功能的破壞程度與SAE預后呈負相關。

3 氨基酸代謝異常及神經遞質穩態破壞

膿毒癥患者血漿芳香族氨基酸（AAA）升高，主要原因是血清中苯丙氨酸和酪氨酸濃度升高[7]。苯丙氨酸和酪氨酸是潛在的神經毒性物質，可在產生假神經遞質方面發揮作用。膿毒癥發生時苯丙氨酸及酪氨酸突破血腦屏障，在腦組織中代謝產生羥苯乙醇胺和β-苯乙胺。AAAs是神經遞質前體分子，易滲透至中樞神經系統。AAA濃度升高標志假性神經遞質取代正常神經遞質，這些假性氨基酸抑制中樞去甲腎上腺能途徑，進而干擾神經細胞功能，后續出現神經、精神癥狀，產生腦病。AAA濃度水平與死亡率呈正相關,高血漿AAA水平被認為是膿毒癥患者死亡的獨立預測因子[8]。

長期以來，大腦中神經遞質水平變化被認定為引發SAE的關鍵因素。炎癥過程促進了包括谷氨酸能通路、單胺能通路和神經營養通路在內的多種神經遞質系統的變化，這些變化可能誘發行為改變。乙酰膽堿（acetyl choline, Ach）介導包括記憶形成和恐慌反應在內的多種神經生理功能，Ach和細胞因子之間的相互作用導致的膽堿能神經傳遞的失敗，被認為是SAE譫妄癥狀發生的部分原因[9]。此外，以脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和炎癥細胞因子為中介分子，膽堿能信號改變和神經元凋亡可誘導長期記憶缺失，可能與皮質、前額皮質和海馬膽堿能功能紊亂有關[10]。在SAE的晚期，Ach進行性丟失，患者缺乏內在的膽堿能抗炎過程導致促炎活性增強，病情進一步加重。

單胺能通路也可能參與多種大腦功能障礙。去甲腎上腺素和多巴胺水平過高與極度活躍的譫妄類型有關，多巴胺激動劑可治療極度活躍的譫妄，但多巴胺拮抗劑并不一定能縮短危重癥患者譫妄的持續時間[11-12]。此外，肝性腦病中中樞神經系統的血清素濃度較高，血清素再攝取抑制劑的停用所產生的表現類似于SAE的臨床表現。

4 氧化應激

木糖醇在腐敗過程中釋放進入血液循環,從而提高大腦中促炎細胞因子如interferon-γ（INF-γ）和腫瘤壞死因子（TNF）表達。白細胞在TNF、血管生成素-2、IL-1b、補體系統蛋白等多種趨化因子的作用下，在炎癥部位積聚后活化產生氧自由基。氧化應激可引起SAE患者腦功能不全。氧化應激引發BBB通透性增加，紅血球細胞膜破壞并腫脹，從而加重大腦低灌注，導致線粒體功能受損，限制向大腦的供氧；腦組織的獨特特性，如低抗氧化水平和高吸氧率，使其易于氧化損傷，導致大腦神經元廣泛變性，受影響最嚴重是海馬組織，此過程中自由基是主要作用因子。膿毒癥早期氧化應激可導致患者長期認知功能損傷。主要機理是ROS升高引起線粒體功能異常，后者又進一步生產ROS，形成級聯反應鏈的惡性循環，最終引起神經元死亡，產生不可逆認知功能損傷[13]。

5 補體的作用

研究發現，補體系統通過促進趨化因子和細胞因子的產生、血腦屏障的降解、白細胞的聚集和神經元細胞的凋亡，進而誘發炎癥反應[14]。補體級聯激活導致C3、C5蛋白裂解，血液中C3濃度的增加引發血腦屏障的破壞和膠質增生的加重，后者進一步加重水腫。C5蛋白裂解產物C5a為過敏性蛋白分子，該毒素濃度隨細菌內毒素的作用呈時間依賴性增加，首先在腦內皮細胞中，然后在小膠質細胞中，最后在更深的腦實質組織中。

6 線粒體功能障礙

線粒體涉及多種代謝途徑和鈣穩態，此外線粒體作為氧化應激的目標，也是ROS的重要來源。敗血癥早期特征為線粒體ATP生成減少。膿毒癥發病24小時后，由于線粒體內膜通透性增加，氧化磷酸化效率降低。線粒體功能障礙與SAE預后呈負相關。線粒體功能障礙包括ca2 +穩態紊亂、線粒體結構腫脹、包括電子傳遞鏈（ETC）復合物IV、細胞色素c氧化酶、腺嘌呤核苷酸轉運體、線粒體脫氫酶在內的多種酶失活。在SAE病程后期，細胞色素c的釋放觸發了細胞凋亡；線粒體膜中ROS的直接作用也進一步導致凋亡級聯的活化[15]。線粒體的功能障礙可能涉及以下機制：線粒體結構改變、電子傳遞鏈異常、線粒體脫氫酶抑制、腺嘌呤核苷酸轉運蛋白氧化抑制、細胞色素減少、呼吸鏈解耦聯（激活解耦聯蛋白引發）、膜電位喪失和質子滲漏（轉換孔開放導致線粒體內膜通透性增加）[16]。

7 細胞因子作用

細胞因子介導的炎癥過程和細胞因子風暴被認為是膿毒癥SAE的特征，由此引起的意識障礙和心理異?？赡苁腔钴S的炎癥介質作用于神經細胞的結果。細胞因子由于親水性和大小不能被動地通過BBB擴散。在SAE中，BBB障礙使得細胞因子進入中樞神經系統并誘導線粒體功能障礙、氧化應激和小膠質細胞活化來調節細胞代謝。至此，神經病理異常被觸發，最終以譫妄告終[17]。

SAE的發生與過度的小膠質細胞活化以及隨后免疫細胞因子的表達增加有關[17]。促炎細胞因子（IL-1和TNF-α）的大量釋放激活中性粒細胞和單核細胞。IL-1通過刺激迷走神經影響腦干、邊緣系統和下丘腦，從而引發食欲不振、情緒變化和認知障礙等“病理行為”。此外，IL-1刺激內皮細胞前列腺素E-2（PGE-2）合成，導致發熱，并通過下丘腦-垂體-腎上腺軸增加皮質醇的產生[18]。TNF-α通過影響色氨酸代謝，降低5-羥色胺水平并可能導致抑郁癥的發生[19]。進一步的證據表明，晚期膿毒癥往往與免疫功能喪失有關，表現為淋巴細胞減少和血漿IL-10水平升高[20]?？梢酝茰y，這些細胞因子在SAE中介導免疫抑制的方式與腦損傷中相似。膿毒癥晚期免疫功能受損也可能是交感神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸活動增強的結果。

膿毒癥常見并發癥為SAE，發病率高且病死率高。SAE發病機制復雜， 臨床上根據病因采取針對性治療方案有望改善疾病預后。進一步研究SAE發病機制，可以為臨床診斷、治療提供依據。