肺癌根治術中淋巴結清掃方式的研究進展

秦政，葛明建

（重慶醫科大學附屬第一醫院胸外科，重慶）

0 引言

肺癌現仍為世界上發病率最高的惡性腫瘤，其中約80%為非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC），手術是目前唯一可能治愈非小細胞肺癌的治療方式，一個影響預后的重要因素即為淋巴結是否已出現轉移[1]，手術后將根據轉移的淋巴結組及數量進行病理分期，并針對性進行后續治療，而為了準確分期又盡量對患者減少傷害，淋巴結的清掃方式的選擇就十分重要。根據目前歐洲胸外科醫生學會(ESTS)的指南推薦淋巴結切除術類型為：(一)選擇淋巴結活檢（selected lymph node biopsy）；(二)采樣或系統性采樣活檢（sampling or systematic sampling）；(三)系統性淋巴結清掃（systematic node dissection, SND）；(四)肺葉特異性淋巴結清掃（lobe-specific systematic node dissection）；和(五)擴大淋巴結清掃（extended lymph node dissection）[2]。本文現就淋巴結清掃方式的相關研究進展予以綜述。

1 肺癌的淋巴結轉移方式及規律

在我們的肺內，除了肺泡，支氣管，豐富的肺泡毛細血管等組織結構外，還在臟層胸膜下、肺間質內分布著成簇的淋巴結，各個淋巴結之間的連系著密集的淋巴管，這本來為人體防線的淋巴系統，卻也是肺癌的最主要的轉移途徑[3]。自1968 年國際抗癌聯盟（International Union Against Cancer，UICC）頒布第一版肺癌TNM分期以來，隨著對解剖結構的深入認識，在最新的淋巴結解剖中，人體的肺淋巴結大致被分為了：（1）鎖骨上區淋巴結;（2）上縱隔區淋巴結（2、3、4 組淋巴結）；（3）主動脈旁區淋巴結（5、6 組淋巴結）；（4）下縱隔區淋巴結（7、8、9 組淋巴結）；（5）N1 淋巴結（10-14組淋巴結）。而在臨床工作中，我們通常以氣管分叉為界，將縱隔淋巴結簡單分為上、下縱隔區兩部分[4]，以方便研究肺NSCLC 的轉移規律，就目前已研究發現的肺癌淋巴結轉移規律[5-7]，大致按照肺內淋巴結→肺門淋巴結→縱隔淋巴結的順序發生轉移，而研究表明位于上葉的腫瘤更容易轉移至上縱隔區的淋巴結，位于下葉腫瘤更多地轉移下縱隔淋巴結，中葉的腫瘤稍微特殊一點，主要轉移至右肺內、葉間、肺門、2、4、7 組淋巴結。此外，尚有部分跳躍式轉移的案例，即肺癌轉移跳越過N1 組淋巴結直接轉移至N2 組淋巴結，而跳躍轉移出現于下葉肺癌的情況較多。

2 肺癌根治術中淋巴結清掃方式的研究及進展

淋巴結轉移是肺癌最主要的轉移擴散途徑，為了追求較好的預后，NSCLC 的標準手術方式不僅需要切除腫瘤所在肺葉，還要同時切除肺癌轉移可能性較高的縱隔淋巴結，肺組織切除+淋巴結切除術共同組成了肺癌根治術，手術醫生術前將根據腫瘤的大小、位置，決定肺組織切除的方式，同樣也需要選擇淋巴結的清掃方式。以往受限于檢查技術，肺癌發現時往往偏晚期，淋巴結已經出現轉移，需要盡量多地切除淋巴結方能降低術后復發幾率，現在隨著影像學技術的進步，低劑量胸部CT 的逐漸普及，肺癌能被及時發現，越早期的肺癌，淋巴結的轉移可能也就越小，那么為了在保證手術根治的同時又減少對病人的創傷，淋巴結清掃方式的選擇便顯得尤為重要。現將各淋巴結切除方式介紹如下。

2.1 選擇淋巴結活檢（selected lymph node biopsy）

選擇性淋巴結活檢多用于無法切除腫瘤的情況下，譬如單獨給予頸部可疑腫大淋巴結的活檢，可以幫助明確N 分期[8]。而如果需要活檢的淋巴結位于縱隔的話，以往需要剖胸探查方能完成的淋巴結活檢，現已有更低的創傷，更簡便的方法替代，比如縱隔鏡檢查術，能準確應用于活檢于所有上縱隔淋巴結以及5 至7 組淋巴結，并且各類并發癥的發生率較低，相關研究表明其敏感性及特異性分別高達90%和100%[9]。另外，超聲內鏡引導針吸活檢術可對縱隔鏡較難抵達的淋巴結進行活檢，對于異常淋巴結其敏感性及特異性可達90%和97%[10]。支氣管內超聲引導針吸活檢術可對第1 組、2 組、4 組、7 組以及10 組淋巴結進行多次針吸活檢，其敏感性及特異性與縱膈鏡檢查接近[11]。針吸活檢術相比縱膈鏡檢查創傷更小，相對安全，并發癥出現幾率也更小，而由于針吸采取的標本量較少而可能出現假陰性診斷。

2.2 系統性淋巴結清掃及淋巴結采樣

此兩種淋巴結切除方式是現階段肺癌手術中較為常用的淋巴結清掃方式，其中，歐洲胸心外科的指南中將系統性淋巴結清掃（systematic node dissection, SND）的切除標準定義為[12]：要求最少切除6 組淋巴結，其中葉內淋巴結通常隨著腫瘤所在肺葉的切除被一并切除，左、右肺的非小細胞肺癌的淋巴結清掃必須包含肺門、葉間淋巴結，淋巴結采樣定義為僅還需至少切除包含隆突下淋巴結在內的3 組縱隔淋巴結，并要求切除淋巴結的同時完整清除其周圍的脂肪組織；淋巴結采樣則為僅針對懷疑肺癌轉移的淋巴結進行切除，通常切除的淋巴結數目少于SND，也有學者將肺葉特異性淋巴結清掃也稱為淋巴結采樣[13]。如果按照SND 的要求對相應組數的淋巴結進行采樣，也可稱之為系統性淋巴結采樣。

在現在的肺癌手術中，肺葉切除術加SND 已作為NSCLC 的主流手術方式，在肺癌治療中廣泛應用，但也不乏學者質疑采用該術式給病人帶來的獲益少于風險。肺癌手術究竟是否必須要采用SND，系統性采樣能否替代，兩種術式對于肺癌患者預后的影響目前仍存在爭議，部分學者堅持認為采用系統性淋巴結采樣對患者傷害較小，且顯著減少如乳糜胸、喉返神經麻痹等并發癥的發生，縮短術后帶胸引管時間，降低死亡率等[14]，對于術前考慮偏晚期的肺癌患者甚至可以先行系統性采樣，經過快速冰凍活檢若明確已產生淋巴結轉移后，再行SND。主張肺癌根治術中可直接行SND 的學者則認為，SND 術后并發癥發生率及死亡率,與系統性淋巴結采樣相比無明顯統計學差異[15]，且在提高分期準確性，控制局部轉移方面優勢更大，尤其是中晚期 NSCLC，因其淋巴結轉移可能性相對較大，術中直接行系統性的縱隔淋巴結清掃，可節約手術時間，并且切除潛在的發生轉移的淋巴結，提高腫瘤分期準確性。Keller等[16]將373 名Ⅱ期和ⅢA 期（已出現N1，N2 組淋巴結轉移）的NSCLC 患者，隨機分為淋巴結采樣組及SND 組，以研究2 種淋巴結清掃方式對患者的生存率的影響，最終的研究結果表明：就中位生存期來比較，接受SND 的患者為 57.5 個月，接受淋巴結采樣的患者的為 29.2 個月，對于出現N1 組淋巴結轉移的患者，系統性淋巴結清掃組及淋巴結采樣組分別為66.4 個月和45.2 個月；對于出現N2 組淋巴結轉移的患者，則分別為38.2 個月和22.2 個月；三組數據間均存在顯著統計學差異。吳一龍等[17]也曾研究了532 例患者的淋巴結清掃方式與其長期生存率的關系,通過對患者分別實施SND 和淋巴結采樣,追蹤并分析得出的結論為：對于Ⅱ期NSCLC患者，接受SND 的患者5 年總體生存率為50.42%，淋巴結采樣組的患者為34.05%，差異具有統計學意義（P=0.0284）；對于ⅢA 期NSCLC 患者，其5 年總體生存率分別為26.98%和6.18%，差異具有統計學意義（P=0.0243），最終的結論是相較于淋巴結采樣，SND可提高患者長期生存率，尤其是可以提高中晚期 NSCLC 患者的長期生存。

2.3 特異性淋巴結清掃

雖然各種臨床研究均將肺葉+SND 清掃作為肺癌的標準根治術，但是也有研究者認為可以從淋巴結的轉移規律入手，進行特異性淋巴結清掃，特別是對于今年越來越多的早期NSCLC。對肺癌的淋巴結轉移規律的探究自上個世紀至今從未停止，早在1956年，英國的Nohl 便發現了肺癌的淋巴結轉移與肺癌位置有著特異關系[18]，Okada 等[19]也在1998 年研究發現上葉腫瘤出現上縱隔淋巴結轉移的幾率較大，而下葉腫瘤更容易發生隆突下淋巴結等下縱隔淋巴結轉移，因此提出，依據腫瘤所在位置，清掃特定縱隔淋巴結的特異性淋巴結清掃方式，并結合術中快速冰凍病理活檢，而這特定區域的縱膈淋巴結便可代稱為“哨兵淋巴結”，如果術中切除“哨兵淋巴結”后行快速病理活檢提示無癌轉移時，便可終止切除剩余部位的縱隔淋巴結，“哨兵淋巴結”如果在快速病理活檢中提示已出現癌淋巴結轉移時，則需進一步追加實施完整的SND。而后在2017 年Adachi 等[20]對葉特異性淋巴結清掃具體定義為，除了肺內+肺門淋巴結常隨肺葉一起切除，需要再加上特異的縱隔淋巴結，如右肺上葉的NSCLC 需清掃同側第2、4 組淋巴結，左肺上葉的NSCLC 清掃同側第 4、5、6 組淋巴結，下葉肺的NSCLC 則清掃同側第 7、8、9 組淋巴結，右肺中葉的NSCLC 無特定的淋巴轉移規律，建議直接行SND。可查詢的資料里有多項臨床回顧性對照研究[21-22]報道，對于早期NSCLC，術中行特異性淋巴結清掃組，相對于SND 組，其出血等并發癥的發生率明顯降低，其5 年生存率無統計學差異。不過也有研究指向相反的結果，Maniwa 等[23]在對比葉特異性淋巴結清掃與 SND 時 ，受限肯定二者在總體生存率上差異無統計學意義，但葉特異性淋巴結清掃患者的后期復發率高于接受 SND 的患者。Marc Riquet[24]也在2014 年回顧了1779例接受過肺葉切除術的患者，并根據腫瘤所在位置分為6 組：右肺上葉組、右肺中葉組、右葉下葉組、左肺上葉固有段組、左肺上葉舌段組，左肺下葉組，記錄每組的 pN 狀態，以分析腫瘤所在位置與淋巴轉移的規律，最終得出結論為腫瘤坐在肺葉位置并不能提示淋巴結轉移的情況。Bille 等[25]也在2017 的研究中發現針對部分I期 的 NSCLC 患者，16%的患者存在葉特異性淋巴結清掃范圍以外的N2 淋巴結轉移，最后得出結論是即使是在臨床第一階段的非小細胞肺癌中，為了能得到更準確病理分期及更好的預后，仍建議術中實施 SND 而非葉特異性淋巴結清掃。

綜上，在經過各國學者，多年多種淋巴結清掃方式的嘗試后，目前最為世界接受的NSCLC 的治療方式是仍然是肺葉切除+SND，但特異性淋巴結清掃的理念也給人以極大啟示，或許在不遠的未來，只要能在術前排除跳躍性轉移，術中冰凍活檢能準確提示淋巴結的微轉移，或許肺葉特異淋巴結清掃便能替代SND，成為新的主流術式。

2.4 擴大縱隔淋巴結清掃

擴大縱隔淋巴結清掃（ESND：extended systematic nodal dissection）在肺癌手術的發展中時常被提出，高明的手術醫生在大的方面嘗試著將淋巴結的清掃范圍擴大至對側或者頸部，也有從小的當面著手將縱隔淋巴結清掃“擴大”至清掃淋巴結及周圍脂肪組織，后者現已納入SND 的清掃標準。在可探究式文獻中發現，最早的ESND 手術方式出現在1990 年，即日本的Hata[26-27]等提出的通過從正中劈開胸骨，聯合頸部切口行擴大縱隔淋巴結清掃，縱觀歷史，這似乎也是最能徹底地清掃縱隔及頸部淋巴結的手術方式，但伴隨的代價也很大，諸如術中較大的創傷、較多的出血，以及較高的術后并發癥等，而其優點僅僅是提升了N 分期的準確，顯然是不足以推廣開來。Kaseda 等[28-29]于 1996 年嘗試著在電視輔助胸腔鏡手術中進行擴大清掃，術中利用小型牽開器，在切除隆突下淋巴結后，能將淋巴結探查范圍擴大至對側肺門處，并提高了胸腔鏡手術中的淋巴結切除的數量，使之與開胸手術基本等同。Schirren 等[30]也在針對袖式肺葉切除手術時嘗試將淋巴結的清掃范圍擴大至N3,即在術側的縱隔淋巴結完全清掃的前提下，在右側手術時，同時切除第2L、4L、10L 組淋巴結，左側手術時切除范圍為第4R、10R，并在100 位患者中發現3 例N3 組淋巴結轉移。隨著新技術的發展，縱隔鏡的應用為人們提供了新的手術思路，Kuzdza[31-33]提出ESND 方式——經頸擴大性縱隔淋巴結清掃術（transcervicalextendedmediastinallymphadenectomy, TEMLA）。 該術式在頸部行領式切口，利用牽引器抬高胸骨，在直視下可清掃第1 組、2R 組、2L 組、3a 組、4R 組、4L 組淋巴結，輔助使用電視縱隔鏡后可繼續探查至第5 組、6 組、7 組淋巴結及部分第8 組淋巴結。相較于傳統開胸的方式，TEMLA 能對大部分縱隔淋巴結進行探查及切除（無法探查至第9 組），且具有創傷較小、術中及術后并發癥發生率較低等優點，而且能保證對淋巴結的徹底清掃，但其缺點是，對于病灶的切除仍需通過開胸手術或胸腔鏡手術完成，總體手術時間延長，而且目前尚缺乏決定性證據支持TEMLA 對NSCLC 的預后影響優于SND。

回顧ESND 研究的歷史，我們發現ESND 的定義與SND 的范圍相關，以往的針對已出現淋巴結轉移的病人，為了獲得更好的預后而有意地切除更多的淋巴結，技術尚不成熟時提出的ESND，經過了技術沉淀后，現如今已有部分歸類于SND 的范圍內，或者說，SND 現如今的定義，正是在一代又一代具有創新精神的研究者不斷進行擴大的嘗試而完善的，后續的對ESND 的研究中或許又會有新的概念被提出，甚至影響SND 的定義。

3 總結

現在21 世紀已走完2 個十年，經濟發展帶來的空氣污染，以及人們吸煙等問題使肺癌的發病率居高不下，淋巴結的清掃作為肺癌根治手術的重要一環，在長久的抗癌史中發展出具有各種用途和適應證的不同方式，但是隨著對肺癌的進一步了解，手術經驗的持續積累，如今被認為主流的淋巴結清掃方式，也可能更加高效且更加微創的術式替代。