新型冠狀病毒肺炎

金榮華

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院，北京 100069)

新發和死灰復燃的傳染病是人類永恒的挑戰。2019年12月底，我國湖北省武漢市陸續報告了多例新型冠狀病毒感染的肺炎患者，而在此后的一個多月間，又報告了多個相關病例。我國31個省(自治區、直轄市)和新疆生產建設兵團，目前累計報告確診病例超過7萬例。2020年1月31日，世界衛生組織(World Health Organization，WHO)將本次疫情列為國際關注的突發公共衛生事件(Public Health Emergency of International Concern，PHEIC)，并在2020年2月11日正式將該病命名為COVID-19，即 “2019年冠狀病毒疾病(coronavirus disease 2019)”。2020年2月22日，國家衛生健康委員會(以下簡稱國家衛健委)發布《關于修訂新型冠狀病毒肺炎英文命名事宜的通知》，決定將“新型冠狀病毒肺炎”英文名稱修訂為“COVID-19”，與WHO命名保持一致。目前，有關這一新發/突發傳染病的病原學、流行病學、發病機制、臨床特點，以及治療方案和預防策略等方面的研究正在全球范圍內積極展開，本文就相關方面的最新研究進展綜述如下。

1 病原學

引起COVID-19的新型冠狀病毒被稱作2019-nCoV，后因發現其基因序列與引起2003年嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)的SARS-CoV病毒同源性較高，國際病毒分類學委員會將其命名為“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)”[1]。

2019-nCoV是一種有包膜的單股正鏈RNA病毒，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm，屬于巢病毒目(Nidovirales)，冠狀病毒科(Coronaviridae)，冠狀病毒亞科(Coronavirus)[2]。

冠狀病毒共分為4個屬，即：α、β、γ和δ[3]。2019年以前發現的人冠狀病毒共有6種：包括α冠狀病毒屬的HCoV-229E、HCoV-NL63和β冠狀病毒屬的HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV以及中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)[4-8]。HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43通常是上呼吸道感染的常見病原體[3]，很少侵犯下呼吸道，且大部分僅引起輕度疾病。SARS-CoV和MERS-CoV可以感染下呼吸道，且引起人類嚴重的呼吸綜合征[9]。

此次引起COVID-19暴發的新型冠狀病毒也屬于冠狀病毒β屬，是目前已知的第7種可以感染人的冠狀病毒[10]。序列分析顯示，2019-nCoV與SARS-CoV的核苷酸同源性為79.0%，與MERS-CoV的同源性為51.8%，而其整個序列與一種蝙蝠冠狀病毒的相似度達96%[11]，推斷蝙蝠可能是其最終來源，但是否通過某些中間宿主傳播還不清楚[12]。2020年2月，華南農業大學沈永義教授等[13]通過對穿山甲樣品進行宏基因組分析，提出穿山甲為新型冠狀病毒潛在中間宿主。

2 流行病學特點

本次新型冠狀病毒肺炎疫情的傳播過程，大致可以分為三個階段：①湖北省武漢市華南海鮮市場(以下簡稱海鮮市場)為核心的局部暴發階段。這一階段的病例大多與海鮮市場的暴露有關;②疫情擴散形成的社區傳播階段。病毒通過接觸海鮮市場的人群擴散到社區，形成社區傳播;③疫情蔓延形成的大范圍傳播階段。疫情迅速擴大和蔓延到我國湖北以外的其他地區，同時世界范圍內病例逐漸增多[14]。WHO估算2019-nCoV的基本傳染數(basic reproduction number，R0值)在1.4～2.5之間[15]。

對截至2020年2月11日中國內地報告的超過7萬病例的流行病學特征進行描述和分析，結果表明，平均潛伏期為 5.2 d(95%CI∶4.1～7.0)，在確診病例中，大多數年齡在30～79歲(86.6%)，湖北省占74.7%，以輕、中癥病例為主(80.9%)。粗病死率為2.3%，≥80歲年齡組的粗病死率最高為14.8%[16]。在死亡病例中，大多數為60歲及以上患者，且患有基礎性疾病，如高血壓、心血管疾病和糖尿病等。

2.1 傳染源

主要是COVID-19患者。無癥狀的2019-nCoV感染者或潛伏期感染者甚至恢復期感染者是否能將病毒傳播給他人還有待進一步證實[17-18]。

2.2 傳播途徑

目前認為，經呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播是主要的傳播途徑。在相對密閉環境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在氣溶膠傳播的可能。在血液和糞便標本中已檢測到2019-nCoV病毒RNA，然而，尚不清楚這些標本是否含有傳染性病毒。糞-口傳播、母嬰傳播等途徑也有待研究證實[19-22]。

2.3 易感人群

所有人群普遍易感。

3 發病機制

目前，不僅對2019-nCoV，人們對所有冠狀病毒的致病機制認識都非常有限，前期的研究初步有以下結論。

3.1 進入宿主細胞的受體

Spike蛋白(S蛋白)是穿過病毒包膜的高度糖基化的三聚體蛋白，其 S1亞基與受體結合，S2介導病毒與宿主細胞膜融合，并刺激中和抗體產生及細胞毒性T淋巴細胞激活等一系列免疫反應。序列分析顯示，2019-nCoV病毒的S蛋白受體結合區域與SARS-CoV病毒非常相似，因此推測，兩種病毒很可能使用相同的受體，即血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)進入細胞[23]，實現類似的致病機制，并且2019-nCoV與ACE2的結合更加緊密。

ACE2受體廣泛分布于動脈和靜脈內皮細胞，動脈平滑肌細胞、小腸上皮和呼吸道。在呼吸道中，ACE2表達于肺泡、氣管和支氣管等。ACE2是血管緊張素轉換酶ACE蛋白的同源物，兩者都是腎素-血管緊張素系統的關鍵酶。在SARS-CoV等感染情況下，ACE2下調，導致ACE產生過量的血管緊張素Ⅱ與1a型血管緊張素Ⅱ受體(AGTR1A)結合，增加肺血管通透性，促進肺損傷發生。

值得注意的是，HCoV-NL63也使用ACE2受體進入細胞，這說明受體的使用可能不是決定感染嚴重性的唯一因素[24-25]。

3.2 免疫逃逸

病毒入侵后，干擾素(interferon,IFN)細胞因子IFN-α、IFN-β 和IFN-γ啟動干擾素刺激基因(IFN-stimulated genes,ISGs)的轉錄來殺傷病毒，調節機體體液免疫和細胞免疫的功能。但是，SARS-CoV和MERS-CoV可以延遲這一反應機制的發生，從而抑制機體免疫對病毒的清除作用[26-27]。2019-nCoV是否具有相似的作用機制尚不清楚。

3.3 宿主細胞的損傷機制

既往針對SARS-CoV發病機制的研究[28]表明，SARS-CoV可通過結合ACE2受體侵犯肺泡上皮細胞、小血管內皮細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等，其誘導的損傷機制包括：①細胞內病毒復制直接導致的細胞損傷；②高細胞因子血癥或“細胞因子風暴”(cytokine storm)誘發的免疫病理損傷。肺泡上皮細胞的損傷以及血氣屏障的破壞，導致炎細胞浸潤、肺水腫、纖維蛋白原的滲出，激活的巨噬細胞和淋巴細胞可釋放細胞因子和自由基，進一步增加肺泡毛細血管的通透性和誘導成纖維細胞增生[29]。

所謂細胞因子風暴是指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如腫瘤壞死因子α-(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-12(interleukin-12，IL-12)、干擾素-α(interferon-α，IFN-α)、干擾素-β(interferon-β，IFN-β)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、和白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)等迅速大量產生的現象，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的重要原因。此前研究顯示，在SARS患者血清中促炎細胞因子[如IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ、干擾素γ誘導蛋白10(interferon-γ-induced protein 10，IP-10)和MCP-1]的增加與SARS患者的肺部炎性反應和廣泛的肺損傷有關。而MERS-Cov感染引起促炎細胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-15和IL-17)濃度升高[30-31]。

此次疫情顯示2019-nCoV感染者體內IL-1β、白細胞介素-1受體拮抗劑(interleukin 1 receptor antagonist，IL-1Rα)、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GMCSF)、IFN-γ、IP10、MCP1、巨噬細胞炎性蛋白1α (macrophage inflammatory protein 1alpha，MIP1A)、巨噬細胞炎性蛋白1β (macrophage inflammatory protein 1Beta，MIP1B)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)、TNF-α和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等細胞因子的濃度高于健康對照者；而重癥患者體內IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-α的濃度高于普通感染者。這提示，免疫損傷在COVID-19的發生和發展中發揮了作用[30-31]。

4 臨床表現

臨床回顧性研究[31]顯示，2019-nCoV感染的潛伏期多為3～7 d(1～14 d)，前驅期癥狀主要癥狀包括發熱、干咳、乏力、肌痛、腹瀉等，重癥患者多在1周后出現呼吸困難和/或低氧血癥。

早期總結2019-nCoV感染武漢患者的臨床特征顯示：98%的患者存在發熱、76%患者存在干咳，55%患者發展為呼吸困難，63%的患者存在淋巴細胞減少癥；32%患者病情進展出現急性呼吸窘迫綜合征和膿毒癥休克等表現，15%患者死亡[32]。最新的大樣本(1 099例)臨床回顧性研究[31]表明，發熱(87.9%)、咳嗽(67.7%)、乏力(38.1%)和咳痰(33.4%)為主要表現，其他臨床癥狀還包括氣促(18.6%)、肌痛或關節痛(14.8%)、咽喉痛(13.9%)、頭痛(13.6%)、寒戰(11.4%)、惡心或嘔吐(5%)、鼻塞(4.8%)、腹瀉(3.7%)、咯血(0.9%)、結膜充血(0.8%)等。76.4%的患者存在肺部CT異常。從臨床癥狀出現到發展為肺炎中位時間為4 d(2～7 d)，胸部CT表現主要為雙側毛玻璃樣病變，重癥患者胸部CT表現可以為雙側多發性小葉和肺段實變。

主要合并癥包括：急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，急性心臟損傷和繼發感染等[31]。

5 實驗室診斷方法

目前的確診方法主要依靠口咽拭子、鼻咽拭子、痰及支氣管、肺泡灌洗液、血液、糞便中檢測病毒核酸陽性。核酸檢測方法有較高的敏感性和特異性，但是因為采樣的標本的質量難以控制，且受病程影響較大，造成一定的假陰性。并且，因為對檢測技術和環境的要求較高，難于在基層推廣使用。目前正在研究靈敏的抗原抗體檢測試劑用于核酸方法的補充。

6 治療方案與策略研究

對2019-nCoV感染的治療策略還在探索中，從既往SARS-CoV和MERS-CoV的救治經驗來看，抑制病毒復制的藥物可能會降低病毒引起的直接細胞損傷，而抑制宿主過激炎性反應可減少病毒觸發的免疫病理損傷。國家衛健委發布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[33]中建議的治療方案包括：對癥支持治療、抗病毒治療及對病情進展迅速或過度免疫激活的患者給予適當激素或者免疫抑制治療。

6.1 抗病毒藥物

目前國家衛健委發布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[33]推薦的抗病毒藥物包括α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋以及利巴韋林聯合、磷酸氯喹、阿比多爾等。另外，瑞德西韋正在臨床試驗階段。一些中醫藥和其他一些潛在的治療藥物的篩選和試用極度活躍，但獲得有基于循證的證據不多，亟待規范。

6.2 疫苗

至今尚沒有研制成功冠狀病毒疫苗，包括SARS-CoV和MERS-CoV的疫苗。針對2019n-CoV的減毒、滅活疫苗、mRNA疫苗和重組蛋白疫苗均在研究中。

6.3 中醫中藥

發揮我國中醫藥特色優勢，基于臨床救治實踐，運用中醫疫病理論對新型冠狀病毒肺炎進行病機特點分析，對中醫治療方案進行臨床驗證和探索，力爭篩選并評價一批對新型冠狀病毒肺炎具有治療作用的中醫診療技術和中藥方劑，提高患者抗病毒抵抗力和治療效果。

6.4 其他

除此以外，康復期患者血漿、中和抗體及其他一些免疫調節劑的研究也在進行中。

7 小結

傳染病，特別是新發/突發傳染病一直嚴重威脅著人類的健康。從SARS到MERS，再到COVID-19，由于冠狀病毒廣泛分布，其基因組又有巨大的遺傳多樣性和頻繁重組的特點，以及人和動物間接觸活動的增加，跨物種感染和動物傳人事件時有發生。而這一次的疫情無疑又一次敲響了警鐘。

傳染病大流行對現有醫療服務模式、公共衛生防疫體系和社會人群健康管理具有巨大影響。經典的傳染性疾病流行的動因，宿主和環境思考模式已經無法決策應對類似新型冠狀病毒疫情暴發等救治工作，取而代之應是社會、生態和全球系統思維的生態流行病學模式。

面對每次疫情，需要在最短的時間內回答，病原是誰，從哪里來？傳播途徑是什么？病毒傳播力如何？誰是易感染者？發生嚴重疾病或死亡危險因素是什么？如何預測、預警普通型患者向重癥或/和危重癥患者的轉化等等。

臨床研究的重點是找到有效安全的抗病毒藥和新療法，減少或抑制病毒復制，降低傳染性，減輕器官損傷；減輕或抑制炎性反應，減緩疾病進展或加重；減少合并癥；縮短恢復病程和降低病死率。在這一過程中，必須進行科學的設計，獲得醫學倫理通過和嚴格的患者知情同意等。

面對一種新發/突發病毒傳染病，既往成功經驗是重要參考，但并非完全適用。在無特效藥或疫苗預防的前提下，盡快研究其發病機制和病原學特點，找到合適的治療靶點和防疫方法，主動防控和監測其流行及演變發展，建立全方位新型公共衛生防御體系迫在眉睫。