老年急性單純性創傷性腦損傷患者凝血指標與進展性出血性損傷的相關性

胡 悅 宋灝哲 陳佳樹 梁雨婷 趙安琪 王沐榕 李力卓

(1.首都醫科大學第一臨床醫學院急診專業，北京 100053；2.首都醫科大學第一臨床醫學院15級長學制臨床醫學專業，北京 100053；3.首都醫科大學第一臨床醫學院15級長學制臨床醫學專業(兒科班)，北京 100053； 4.首都醫科大學第一臨床醫學院16級長學制臨床醫學專業(兒科班)，北京 100053；5.首都醫科大學第一臨床醫學院16級長學制臨床醫學專業，北京 100053；6.首都醫科大學宣武醫院急診科,北京 100053)

進展性出血性損傷(progressive hemorrhagic injury，PHI)作為創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)的繼發損傷往往會加重病情，早期防治對改善臨床預后有重要意義。凝血功能與PHI的發生密切相關，檢測凝血指標有利于及時發現PHI，但各凝血指標的臨床預測價值尚不明確。本文對TBI后PHI與凝血指標的相關性進行如下綜述。

1 創傷性腦損傷

創傷性腦損傷是臨床較為常見的創傷，多由交通事故、摔倒、暴力事件等原因導致。分為原發性損傷和繼發性損傷，原發性損傷指外力直接作用導致腦組織的損傷，繼發性損傷包括一系列病理生理過程[1]如氧化應激、水腫形成、血-腦脊液屏障破壞、炎性反應、顱內血腫形成等對腦組織形成的二次損傷。創傷性腦損傷全球每年發生5千萬例，中國年均60萬例，占全身各部位損傷的10%～20%，僅次于四肢傷，位居第二位，致死率和致殘率居全身創傷首位，病死率可達20%～40%，為社會帶來沉重負擔。據統計[2]，摔倒已經成為美國55歲以上人群主要的導致顱腦創傷的原因，隨著人口老齡化的發展，我國也呈現摔倒致老年人創傷性腦損傷發生率上升的趨勢，此外，有研究[3-5]顯示,老年顱腦創傷患者較非老年顱腦創傷患者更易出現不良預后，因此關注老年顱腦創傷患者的發病對臨床有重要意義。顱腦創傷往往在創傷后即刻或數小時內即出現明顯癥狀，但PHI在受傷早期因癥狀輕微不易發現，一段時間后才出現明顯表現，這往往導致臨床診斷和治療的延遲，因此，尋找預測PHI發生的指標對臨床發現高風險患者并予以密切關注有重要意義。

2 進展性出血性損傷

進展性出血性損傷是創傷性腦損傷后重要的繼發性損傷之一。早在1891年, Bollinger[6]首次根據腦外傷患者尸檢結果描述了“繼發性顱內血腫”。1938年Doughty[7]提出了“外傷性遲發性顱內出血”的定義。20世紀90年代, 隨著電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)技術的發展, 有學者[8]根據動態CT掃描結果觀察到顱內出血病灶進展的現象并將其納入對PHI的描述中。目前PHI的定義在各研究中沒有統一，但結合文獻[9-12]可見，較為普遍認可的腦創傷后進展性出血性損傷定義應包含外傷性進展性顱內血腫和外傷性遲發性顱內血腫兩部分。前者指的是外傷后首次頭顱CT掃描即已存在、再次CT掃描或手術證實體積增大的血腫, 出血病灶的大小增加不少于首次CT掃描出血病灶的25%；后者指的是首次CT檢查未發現、再次檢查出現或血腫清除術后另一部位又出現的血腫，以上兩者均不包括手術后手術部位因止血不徹底造成的再出血。根據出血的不同位置可將PHI分為硬膜外血腫、硬膜下血腫、腦內出血、腦室內出血和多發性血腫，腦挫裂傷或者蛛網膜下腔出血可單獨發生或者合并出現。

2.1 發生率及危害

不同研究[13-14]顯示，腦創傷后進展性出血性損傷的發生率為1.37%～60%，引起巨大差異的主要原因包括各研究對進展性出血性損傷的定義不同而導致的患者納入標準及排除標準的差異，CT檢查的方法及時間差異等。楊明飛等[13]根據格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale， GCS)將老年顱腦創傷患者病情嚴重程度分為輕、中、重度，患者PHI發生率依次為10.53%、52.94%和38.89%。

進展性出血性損傷的特點是隱匿性較強、病情變化快，往往在患者有可察覺的癥狀出現時，病情已經進展到一定程度，這為臨床及時治療帶來困難，因此往往與不良預后密切相關，研究[2]表明PHI患者一年內的不良預后發生風險比非PHI患者高出4～5倍。

2.2 高危因素

目前顱腦創傷后發生進展性出血性損傷的高危因素尚無定論，有多因素分析[11，15]顯示：年齡、受傷到首次CT檢查的時間、初始血腫量大小、兩次CT血腫量差、凝血功能紊亂、低GCS評分、蛛網膜下腔出血等是腦創傷后發生進展性出血性損傷的獨立危險因素。袁方等[16]研究認為D-二聚體升高、血漿凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長、高齡、血小板計數降低、中線移位、腦實質內出血/腦挫傷、高血糖是腦外傷后繼發進展性出血的獨立危險因素，基于這些預測因素建立的預測模型可以早期預測腦外傷后進展性出血的發生。此外，瞳孔反射異常/瞳孔擴大、意識障礙、低灌注、男性等也被認為是PHI發生的危險因素[17-18]。

高齡已經被普遍證實是PHI發生的危險因素，老年患者較中青年患者更易發生PHI的可能原因如下：①老年生理性腦萎縮使顱骨與腦組織間隙增大, 腦血管硬化脆性增大，順應性減低, 外傷后更易引起腦挫裂傷[19]；②老年患者更易合并高血壓、糖尿病, 導致血管損害更易發生PHI；③老年患者較非老年患者更易出現顱腦創傷后凝血障礙[20]，也更易合并肝臟疾病引起的凝血功能異常，從而促進PHI發生。

2.3 發生機制

腦外傷后進展性出血性損傷的發生與多種機制有關, 包括全身缺氧學說、血管調節失調學說、凝血病學說、保護性機制學說等。主要涉及以下機制[9，11，18，21]：

(1)外力直接作用：原發損傷時破裂的微小血管持續出血，或損傷帶來的動能雖不足以使微小血管立即破裂，但能激活微血管中的機械敏感分子，引起一系列延遲性微小血管結構破壞的事件發生。

(2)凝血功能紊亂：多數研究[14，20，22]顯示，創傷性腦損傷后發生的凝血功能紊亂與PHI發生密切相關，是主要機制之一。創傷性腦損傷后發生的凝血功能紊亂主要表現為受損腦組織釋放大量組織因子，血管內皮受損及血-腦脊液屏障改變使組織因子入血，啟動外源性凝血，同時激活內源性凝血導致早期高凝狀態，大量血小板激活并可伴有功能障礙，凝血因子消耗，同時激活纖溶系統，當凝血因子過度消耗時逐漸轉化為繼發性纖溶亢進，此時機體轉變為出血傾向，引發進展性出血。

(3)炎性反應：通過釋放興奮性毒性物質、血液分解產物和清除組織的過度反應活化誘導炎性反應。

2.4 臨床表現和影像檢查

目前PHI的診斷主要依靠臨床表現和影像檢查，其中影像檢查以動態CT監測為主。

(1)臨床表現：進展性出血性損傷可有頭暈、嘔吐、視物模糊等顱壓升高癥狀,神經系統癥狀和定位體征,甚至意識障礙，可伴煩躁等精神癥狀，當出現以下情況時提示PHI發生可能，應引起警覺：①出現新的神經癥狀或原有癥狀加重；②經診治好轉后再次出現癥狀；③治療無效果或效果不佳，原有癥狀不能控制，仍進行性加重。

(2)CT：目前臨床早期發現PHI的發生主要依靠動態CT觀察，其焦點問題在于進行CT檢查的時機，已有多項[23-25]研究是關于CT檢查的時間、復查頻率以更有效早期發現PHI，但目前沒有統一的結果，雖然研究者觀察到PHI高發期分別為傷后8～24 h、4～6 h、6～9 h不等，但對一旦出現病情變化即進行CT復查達成共識，且都認為早期進行CT檢查和縮短復查間隔時間會使PHI陽性率更高，第二次CT時間是PHI的保護性因素。但同時，動態CT掃描具有放射損傷較大、操作較復雜、實行時間及頻率尚無定論等缺點，且鑒于PHI隱匿性強的特點，尤其對于遲發性顱內出血，患者首次CT檢查為陰性結果時，對預測PHI的發生幫助較小。

凝血指標與PHI發生密切相關，且相較動態CT監測簡單易行，評估其預測PHI發生的價值有助于臨床及早識別高風險患者，尤其老年患者癥狀表現較輕時，提示臨床醫生對患者密切觀察并及時進行CT復查，通過CT復查提高對PHI檢出的陽性率。

3 凝血功能障礙與進展性出血性損傷的相關性

根據進行性出血性損傷的發生機制及危險因素，研究者[14-15，26-29]普遍認為凝血功能障礙與預測PHI發生風險有關，凝血功能障礙的定義標準不一，通常依靠凝血功能參數，有PT、部分活化凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、D-二聚體、血小板(platelet，PLT)等，存在的問題有：①各凝血指標與PHI的相關性及風險預測價值尚無定論；②指標間的相互作用對指標與PHI相關性的影響也缺乏相關研究；③各研究中患者的年齡范圍涵蓋1歲至80歲以上，缺乏針對老年人這一特殊人群的相關研究。現將各指標與進展性出血性損傷的相關性研究現狀分述如下。

(1)PT/INR/APTT:PT反映外源性凝血功能，APTT反映內源性凝血功能，三者的延長見于低凝狀態。有研究者[12]認為PT和INR與PHI發生顯著相關，其中INR對PHI的發生預測價值更高。Yuan 等[30]對關于PT和APTT的認識提出不同意見，認為PT和APTT與PHI的發生不具有相關性，因此還需進一步研究。

(2)D-二聚體：纖維蛋白降解產物，是反映纖溶狀態的指標，升高提示纖溶亢進。多個研究[31-32]顯示，入院時D-二聚體越高，PHI風險越高。王武盛等[4]經多因素分析后認為D-二聚體對PHI的發生起促進作用，對于輕中度TBI患者，D-二聚體≥6.5 mg/L是發生PHI的獨立危險因素，對于此類患者應早期復查, 及時處理, 以縮短住院時間, 降低致殘率及病死率。Karri 等[33]研究重度TBI患者發現高水平的D-二聚體與PHI密切相關，且D-二聚體3.04 mg/L 為區分穩定出血與進展性出血的臨界值，而Zhang等[31]經薈萃分析認為，5 mg/L可能是一個較好的預測PHI的臨界值。

PLT仍是一個有爭議的因素，有學者[26，30，34]發現PHI患者血小板計數明顯低于對照組，低水平的PLT與PHI的高風險有關，但也有文獻[18]顯示，在PHI患者和無PHI患者間初始PLT差異無統計學意義 。

4 PHI的預測展望

多個研究[18，34-35]顯示，腦創傷后發生PHI的患者預后遠較未發生者差，其中，老年人群因更高的PHI風險和不良預后的發生率具有其特殊性。為了減少盲目的CT掃描，尤其在老年患者癥狀表現輕微、變化不明顯時，可引入凝血指標的預測，提供CT復查依據，提高CT陽性率。現有研究缺乏針對老年顱腦創傷患者的凝血與PHI相關性的探索，在老年顱腦創傷患者中，各凝血指標PHI發生的預測臨界值和預測價值評估沒有相關結果，因此臨床需要進一步討論，以實現對老年顱腦創傷患者繼發PHI的精準診斷和治療。