新型冠狀病毒肺炎合并心血管疾病患者使用抗病毒藥物的藥學監護

倪國華 李昆 袁瓊

1四川省人民醫院（集團）曉康之家健康管理中心（成都錦江曉康之家綜合門診部）（成都610020）；

2四川省醫學科學院·四川省人民醫院健康管理中心（成都610072）；3武漢科技大學醫學院藥學系（武漢430065）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）具有強烈的傳染性和致病性，其感染機體引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）已在全球范圍內對公共衛生造成重大威脅。研究顯示，老年人和合并基礎疾病患者是SARS-CoV-2感染的高危人群，而COVID-19合并心血管基礎疾病比例約為40%，為所有合并癥之首，且抗病毒藥物對心血管系統有不同程度的不良影響。為提高臨床用藥的安全性和有效性，本文結合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》推薦的COVID-19抗病毒藥物［1］，總結抗病毒藥物和心血管藥物的相互作用、不良反應以及聯合用藥對心血管系統的影響和用藥監護要點，以促進臨床安全、合理及有效用藥。

1 α-干擾素（IFN-α）

IFN-α是由白細胞產生的低分子蛋白，具有強大的廣譜抗病毒、抗增殖和免疫調節活性［2］。IFN-α可激活巨噬細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞，參與病毒感染的先天免疫應答，增強宿主免疫防御能力。它能夠和病毒感染細胞的特異性受體結合，誘導產生抗病毒蛋白，從而抑制病毒的進一步復制和擴散。IFN-α能夠提高呼吸道黏膜對病毒的清除效果，COVID-19診療方案推薦COVID-19患者應用IFN-α治療：成人每次5 000 000 U或相當劑量，每天2次，霧化吸入，療程不超過10 d。

雖然霧化吸入IFN-α為局部用藥，具有一定程度的生物活性與安全性，但是，文獻報道亦證實，IFN-α的不良反應可累及心血管系統，臨床使用過程中需警惕其心臟毒性，尤其對于合并高血壓、心律失常、缺血性心臟病等心血管疾病病史者，可能會加重已存在的心臟疾病。本藥禁用于有癥狀的心臟病患者，對于老年（＞60歲）心臟病患者，更應高度警惕，在開始本藥治療前應進行心電圖檢查，在治療期間應密切監測心電圖變化，出現心血管并發癥者需及時停藥，并對癥治療，避免心肌梗死、心力衰竭等嚴重心臟不良反應的發生。

2 利巴韋林（ribavirin）

利巴韋林是一種人工合成的核苷類抗病毒藥物，具有廣譜抗病毒活性，它可干擾病毒mRNA和蛋白質的合成，阻止病毒的生成，從而抑制病毒的進一步復制與傳播。研究顯示，利巴韋林治療COVID-19具有一定療效，但《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》不推薦單獨使用利巴韋林。

利巴韋林在體內清除緩慢，藥物能夠直接進入紅細胞內，且蓄積量大，血液系統不良反應（溶血性貧血、白細胞減少等）及心律失常、心慌、紫紺等發生率較高，老年患者更易發生溶血性貧血，合并心血管疾病的貧血患者使用利巴韋林，可能會增加其心功能惡化的風險，并發生致死性和非致死性心肌梗死等心血管不良事件［3］。

大劑量使用利巴韋林可致心肌損傷，其引起的心臟不良反應包括心律失常、呼吸困難等，有心血管系統癥狀或心臟病史患者不應使用。利巴韋林和IFN-α聯用時增加高血壓、心律失常和心肌梗死等心血管事件發生的風險，推薦有心臟疾病的患者在利巴韋林治療前進行心電圖檢查，治療期間密切監測心電圖。如用藥后出現任何心血管惡化癥狀，應立即停藥并給予相應治療。既往存在呼吸道疾患，如慢性阻塞性肺病、哮喘患者可出現呼吸困難、胸痛等癥狀。利巴韋林與香豆素類抗凝劑合用，會導致其抗凝效果降低，故二者需謹慎合用，如需合用，須監測國際標準化比值（INR），調整華法林劑量以使INR維持在合適水平。

3 阿比多爾（arbidol）

阿比多爾是血凝素抑制劑，為非核苷類廣譜抗病毒藥物，具有免疫增強作用。阿比多爾對多種病毒（流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、鼻病毒等）均有抑制作用。阿比多爾主要是通過激活人體內的抗病毒蛋白-2，5-寡聚腺苷酸合成酶，誘導干擾素生成，特異性地抑制病毒包膜與宿主細胞膜的融合和病毒DNA、RNA的合成，從而抑制病毒的復制［4］。阿比多爾還具有抗氧化、免疫調節、誘導干擾素產生等多種藥理作用［5］。體外研究發現，阿比多爾對SARS-CoV和MERS-CoV具有顯著的抑制作用［6］。李蘭娟等研究發現，阿比多爾（10 ～30 μmol/L）能有效抑制冠狀病毒且達到60倍。阿比多爾可引起心動過緩等不良反應，有竇房結病變、存在房室傳導阻滯、心動過緩或心功能不全的患者慎用，用藥期間監測心電圖。

4 洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir，LPV/r）

4.1 藥理學特性洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）的商品名為克力芝（Kaletra），是由洛匹那韋和利托那韋組成的復方制劑，屬于抗逆轉錄病毒蛋白酶抑制藥，臨床上主要用于治療HIV［7］。洛匹那韋經肝細胞色素P450（CYP450）酶系代謝，通過阻斷HIV病毒聚蛋白的裂解發揮抗病毒作用，而利托那韋既是CYP3A4和CYP2D6的底物，也是CYP3A4的強抑制劑，利托那韋能夠通過抑制由CYP3A介導的洛匹那韋代謝活性，提高血漿中洛匹那韋的血藥濃度以達治療效果［8］，因而LPV/r可升高主要通過CYP3A代謝的藥物的血藥濃度，與多種藥物聯用都可能引發藥物相互作用，增加心血管事件的風險，引起嚴重和/或致命不良事件［9-10］。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》不推薦單獨使用LPV/r、LPV/r與IFN-α、利巴韋林等抗病毒藥物聯用治療COVID-19有更好的臨床改善［11］。因此在使用LPV/r時應格外關注與其他藥物的潛在相互作用，臨床應謹慎使用并需要開展藥學監護，密切關注不良反應。

4.2 不良反應及藥學監護LPV/r的常見心血管系統不良反應有血壓升高、血糖異常、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥等獲得性脂代謝障礙［12］。LPV/r與他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀等聯合使用，能夠通過抑制CYP3A4酶或轉運體蛋白的活性減慢他汀類藥物代謝和轉運，使得血藥濃度急劇升高，增加橫紋肌溶解癥的風險。以下患者謹慎使用：膽固醇基礎水平和甘油三酯較高，既往有血脂異常病史。當需要應用羥甲基戊二酰單酰輔酶（HMG-CoA）還原酶抑制劑時，推薦使用其他非CYP3A4酶代謝藥物如氟伐他汀或普伐他汀，并使用最低有效劑量［13］。臨床上需監測血壓、血糖、體質量和血脂水平，同時需注意停藥后動態復查血脂水平，若明顯升高需及時處理。

LPV/r可出現輕度的無癥狀性PR間期延長，與可能引起PR間期延長的藥物（β-腎上腺素受體阻斷劑、地高辛、地爾硫卓、維拉帕米、阿扎那韋等）聯合使用，可能發生Ⅱ度、Ⅲ度和高度房室傳導阻滯，需加強心電圖監測。LPV/r在臨床應用中可引起QT間期延長和尖端扭轉型心律失常等，應避免與其他可以延長QT間期的藥物合用，如奎尼丁、克拉霉素、紅霉素、氯苯那敏等。同時避免用于先天性長QT綜合征患者，并謹慎用于有心律失常病史，易引起低鉀血癥（包括腎小管酸中毒、原發性醛固酮增多癥等）的患者。

LPV/r抗凝藥物的相互作用：LPV/r與華法林合用，可誘導CYP2C9，影響華法林血藥濃度，需加強國際標準化比值（INR）監測。與利伐沙班合用，可抑制CYP3A和P-gp，增加出血風險，故不推薦聯合使用。若必須合用，需采用醫療干預減少或避免嚴重不良反應的發生。LPV/r與二氫砒啶類鈣通道阻滯劑（非洛地平，硝苯地平等）合用可升高血藥濃度，增強藥理作用，出現低血壓及心血管事件等不良反應，合用時應謹慎。LPV/r與抗心律失常藥物（決奈達隆，利多卡因，奎尼丁）、抗心絞痛藥物（雷諾嗪）、胃腸道促動力藥（西沙比利）等合用可升高藥物的血藥濃度，增加發生心律失常及其他嚴重不良反應風險。地高辛可抑制P-gp藥物代謝，升高其血藥濃度，導致毒副作用，故二者須謹慎合用，并嚴密監測地高辛濃度。LPV/r與胺碘酮合用可引起嚴重惡性心律失常；與伊伐布雷定合用增加心動過緩風險；與替格瑞洛合用增加出血風險；與托伐普坦合用增加血液系統、心血管系統等不良反應；與西地那非、伐地那非用于治療肺動脈高壓時有低血壓風險，禁止與以上藥物聯合使用［14］。

5 磷酸氯喹（chloroquine phosphate）

5.1 藥理學特性氯喹是一種被廣泛使用的抗瘧疾藥物，已經在臨床應用了70多年。磷酸氯喹是氯喹的磷酸鹽，氯喹的藥理作用十分廣泛，能抑制淋巴細胞轉化、阻止免疫復合物形成、抑制前列腺素的合成，其抗炎、免疫調節等作用成為臨床治療類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎等疾病的重要藥物。研究表明，氯喹可有效預防和阻止SARS在細胞中的復制，氯喹可通過阻滯宿主細胞干擾SARS-CoV細胞受體的糖基化轉移酶活性，阻斷病毒與ACE2受體的結合，從而抑制SARS-CoV的復制和病毒侵入［15］。COVID-19疫情暴發以來，國內多家醫院已采用磷酸氯喹治療COVID-19患者，最近的研究結果表明，氯喹在體外展示出很好的抗SARS-CoV-2活性［16-17］。

5.2 不良反應心臟毒性是氯喹最嚴重的不良反應，如低血壓、房室傳導阻滯、心電圖改變（QRS和QTc間期延長、T波倒置或壓低）、室性心動過速和室顫、阿斯綜合征、心源性猝死等［18-21］。磷酸氯喹與可能導致QT間期延長的藥物（特別是大環內酯類、喹諾酮類）或引起電解質紊亂的藥物（如胺碘酮）聯用時，會增加室性心律失常風險，加重心臟毒性［22］。洋地黃化后的患者使用氯喹后，易引起心臟傳導阻滯；與肝素聯用，可增加出血風險；與心肌抑制藥如奎寧、奎尼丁等聯用，可引起中毒性肝炎；氯喹還可通過影響有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1）的轉運活性導致藥物相互作用，引起匹伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀等他汀類藥物的血藥濃度增加，從而增加肌病發生風險［23］。與促胃動力藥如西沙必利、多潘立酮何用可能會引起致命性心律失常（包括尖端扭轉型室性心動過速）。與降糖藥物聯用，可增加低血糖發生風險，應監測血糖，警惕低血糖癥狀。

氯喹在人體內作用底物為CYP3A4和CYP2D6，奎尼丁、胺碘酮、普羅帕酮、美托洛爾等藥物均可通過抑制CYP2D6活性而增加氯喹發生毒副作用的風險，也盡量避免其此類抑制劑如洛匹那韋/利托那韋聯用［24］。

5.3 藥學監護要點在COVID-19期間使用磷酸氯喹應做好用藥前評估，對存在心動過緩、傳導阻滯患者禁用氯喹。對存在QT間期延長風險的患者，如心力衰竭、心肌梗死、未糾正的電解質紊亂及其余心臟病，應謹慎使用氯喹。氯喹使用前后應加強監測：治療前應常規進行心電圖檢查，治療期間定期復查血常規、電解質及心肌酶等；治療后定期復查心電圖，若QT間期延長或者出現心率減慢，注意減量或者停藥，尤其是老年患者。氯喹在體內轉化時可與地高辛競爭代謝酶，增加地高辛的血藥濃度，故二者聯用時應監測地高辛的血藥濃度［25］。

磷酸氯喹口服的血漿半衰期長達2.5 ～10 d，組織消除半衰期更長，且其治療劑量與中毒劑量較為相近，用藥過程必須嚴密監測其不良反應，以及藥物相互作用，如有異常及時處理。治療過程中應嚴密觀察，嚴格控制磷酸氯喹的臨床劑量，出現嚴重不良反應時及時處理。急性氯喹中毒常是致死性的，致死劑量可低至50 mg/kg（在成人中的致死劑量為2 ～4 g），可迅速出現惡心、嘔吐、視力障礙、心律失常、抽搐及昏迷、因肺水腫而致呼吸困難甚至呼吸驟停。急性中毒處理：立即停藥，靜脈輸液促進毒物排泄的藥物，如維生素C，酸化尿液以加速磷酸氯喹排出，也可加用甘露醇和呋塞米。如發生心臟傳導阻滯，可給予異丙腎上腺素微量泵入，也可使用阿托品改善心臟傳導功能，并作對癥處理，特別是維持心肺功能?？紤]到氯喹的藥動學特性及毒副作用，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》對磷酸氯喹用法用量推薦如下：對于18 ～65歲成人，體質量＞50 kg者500 mg/次，每天2次，療程7 d；體質量＜50 kg者，第1、2天500 mg/次，每天2次，第3 ～7天500 mg/次，每天1次。

6 其他COVID-19 抗病毒治療藥物

6.1 托珠單抗（rocilizumab）托珠單抗為一種重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，臨床上用于治療風濕性疾病，其可與IL-6受體特異性結合，阻斷IL-6介導的信號轉導，進而阻斷細胞因子風暴，降低炎癥反應。而細胞因子風暴是COVID-19患者死亡的重要原因，IL-6則是引發細胞因子風暴中的關鍵因子?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第八版）》推薦，對于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6水平升高者，可試用。

托珠單抗可引起血壓升高，同時增加類風濕關節炎患者的心血管疾病風險，尤其是合并高血壓、高脂血癥的高風險人群。研究表明，托珠單抗與甲氨蝶呤聯合治療類風濕性關節炎，可引起包括心肌梗死在內的嚴重心血管不良反應，需密切監測其不良反應。

6.2 法匹拉韋（favipiravir）法匹拉韋是RNA聚合酶抑制劑類廣譜抗病毒藥物，研究表明，除甲型、乙型流感病毒外，該藥還對多種RNA病毒如埃博拉病毒、狂犬病毒等有著良好的抗病毒作用［26-27］。法匹拉韋在體內可快速轉化為法匹拉韋核苷三磷酸（M6）形式，M6能選擇性抑制RNA聚合酶，干擾病毒基因組復制和轉錄而發揮抗病毒作用。目前，該藥治療COVID-19的臨床研究已經啟動，其對心血管疾病的影響尚不明確。

6.3 瑞德西韋（remdesivir）瑞德西韋是一種廣譜抗病毒藥物，屬核苷類似物，為RNA聚合酶抑制劑，其可通過抑制病毒核酸合成而發揮抗病毒作用。在體外和動物模型中，已證實瑞德西韋對SARS和MERS-CoV病毒均有活性。首例COVID-19患者應用瑞德西韋治療的結果，顯示瑞德西韋對COVID-19的患者治療中的一定潛力［28］。在埃博拉出血熱患者臨床試驗的結果中表明，瑞德西韋可能存在低血壓的不良反應。瑞德西韋在全球尚未上市，對COVID-19患者的臨床療效和安全性尚待臨床確證。

7 小結

心血管疾病患者是感染COVID-19的高危人群，合并心血管疾病的COVID-19患者的危重癥比例和病死率明顯升高，而抗病毒藥物和心血管藥物聯合用藥對心血管系統存在一系列不良影響，尤其注意的是，感染SARS-CoV-2的重癥患者多為老年人且伴有基礎疾病，需要聯合使用多種藥物，因而在治療中應重點關注COVID-19合并心血管疾病患者在治療期間使用藥物的相互作用，密切加強臨床用藥監測，以期為COVID-19患者開展臨床合理、安全、有效的藥物治療。