基于網絡藥理學探討活血益氣方促進心肌梗死后血管新生作用機制

吳丹丹，國倩倩，高毅潔，王曼曼，賈冬冬，楊睿，張冬梅，朱珂

論著·中醫(yī)藥信息學

基于網絡藥理學探討活血益氣方促進心肌梗死后血管新生作用機制

吳丹丹，國倩倩，高毅潔，王曼曼，賈冬冬，楊睿，張冬梅，朱珂

北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700

基于網絡藥理學探討活血益氣方促進心肌梗死后血管新生的活性成分，并預測其可能機制。通過中藥系統(tǒng)藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）檢索活血益氣方組方藥物黃芪、黨參、丹參、川芎、赤芍、紅花，篩選口服生物利用度≥30%、類藥性≥0.18的藥物有效成分及相應靶點；檢索OMIM、GeneCards數據庫，得到心肌梗死后血管新生相關靶點；將活血益氣方靶點與心肌梗死后血管新生靶點的交集輸入String數據庫，獲得靶點蛋白相互作用關系，根據蛋白相互作用密切度得到核心靶點，使用Cytoscape3.7.0軟件可視化核心靶點-藥物成分相互作用網絡，對該網絡進行拓撲學分析，得到活血益氣方促進心肌梗死后血管新生的核心成分；使用DAVID數據庫對靶點進行GO分析和KEGG通路富集分析。篩選得到活血益氣方有效活性化合物148個，相應靶點275個，疾病相關靶點418個，藥物與疾病的交集靶點78個；蛋白相互作用網絡顯示，與其他靶點關系密切的靶點為STAT3、JUN、AKT1；GO生物功能分析和KEGG通路富集分析得到447條生物功能條目及101條信號通路。活血益氣方可能通過多成分、多靶點、多通路實現促進心肌梗死后血管新生的作用。

活血益氣方；網絡藥理學；心肌梗死；血管新生

在缺血性心臟病中，血管新生是缺血區(qū)側支循環(huán)的建立，能夠實現心肌缺血區(qū)的“自我搭橋”[1]，完成血管床的再建，對患者的治療及預后意義重大。缺血性心臟病患者在缺血缺氧環(huán)境刺激下，會自發(fā)生成新的血管以改善其缺血缺氧狀況[2]，但病理條件下的血管新生很微弱，不足以改善癥狀。外源性干預促進缺血區(qū)血管新生能夠改善缺血區(qū)的病理狀況，增加缺血區(qū)的新生血管，在一定程度上改善缺血區(qū)的血供，從而緩解癥狀[3]。近年來，生長因子、基因和細胞移植等外源性干預促血管新生治療缺血性疾病的基礎研究取得了一定進展，但臨床研究結果并不理想。因此，在缺血性心臟病中，尋找更為有效和安全的藥物是促血管生成的關鍵問題。

活血益氣方依據活血益氣法組方，由黃芪、黨參、丹參、川芎、赤芍、紅花6味中藥組成，臨床應用顯示其可防治心肌梗死后心力衰竭，動物實驗研究顯示該方可逆轉心肌梗死后心室重構[4-5]。本課題組前期研究表明，活血益氣方可促進急性心肌梗死模型大鼠心肌梗死邊緣區(qū)血管新生[6-12]。前期研究顯示，活血益氣方具有促進心肌梗死后血管新生的藥理作用，然而其作用機制尚不清楚。中藥復方具有多成分、多靶點的特點。中藥網絡藥理學集合了數據庫檢索、靶點功能分析、靶點通路富集分析等多種研究手段，從整體角度展現中藥成分靶點間的相互作用關系，在不拆分中藥各成分的前提下對中藥可能的作用機制進行分析[13-14]。本研究利用網絡藥理學方法對活血益氣方促進心肌梗死后血管新生的作用機制和靶點進行預測和分析，為該方的深入研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 藥物成分及靶點獲取

使用中藥系統(tǒng)藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）依次檢索黃芪、黨參、丹參、川芎、赤芍、紅花，設定參數口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18，獲得相應藥物的化合物成分。在數據庫中輸入化合物成分，獲得其對應的靶點。

1.2 疾病靶點收集

進入OMIM數據庫（http://omim.org/），點擊“Gene Map”，以“myocardial infarction angiogenesis”為檢索詞進行檢索，將檢索結果下載為excel文件。進入GeneCards數據庫（https://www.genecards.org/），以“myocardial infarction angiogenesis”為檢索詞進行檢索，將檢索結果下載為excel文件。將上述檢索結果進行合并，獲得心肌梗死后血管新生疾病靶點。

1.3 藥物與疾病靶點映射

將活血益氣方有效活性成分作用靶點與心肌梗死后血管新生疾病靶點取交集，得到活血益氣方促進心肌梗死后血管新生的靶點蛋白。進入UniProtKB數據庫（https://www.uniprot.org/uniprot/），輸入靶點蛋白，Organism選擇“Homo sapiens”，獲得蛋白靶點基因名稱。

1.4 靶點蛋白相互作用網絡分析

進入String數據庫（https://string-db.org/），選擇“Multiple proteins”，輸入靶點蛋白，物種選擇“Homo sapiens”，在設定中將互動得分設置為最高置信度0.9，隱藏網絡中斷開的節(jié)點，獲得活血益氣方促進心肌梗死后血管新生蛋白靶點的相互作用圖及作用結果。對蛋白相互作用結果進行分析，根據密切程度找出核心靶點。使用Cytoscape3.7.0軟件可視化活血益氣方促進心肌梗死后血管新生的核心靶點及其對應的藥物成分網絡，使用NetworkAnalyzer插件對該網絡進行拓撲學分析，得到核心靶點及其對應成分的拓撲學數據。

1. 5 GO分析和KEGG通路富集分析

使用DAVID數據庫（https://david.ncifcrf.gov/）對活血益氣方促進心肌梗死后血管新生的靶點蛋白進行分析，選擇“Functional Annotation”，將靶點蛋白基因名稱輸入Uplode中Enter Gene List，Select Identifier選擇“OFFICIAL GENE SYMBOL”，List Type設為“Gene List”，List中Select species選擇“Homo sapiens”，Background中Select a background設置為“Homo sapiens”，在Gene_Ontology分析中選擇“GOTERM_BP_DIRECT”“GOTERM_CC_DIRECT”“GOTERM_MF_DIRECT”進行分析，在Pathways分析中選擇“KEGG_PATHWAY”進行分析。

2 結果

2.1 藥物有效成分及靶點

通過TCMSP獲得各藥物有效成分，包括黃芪20個、黨參21個、丹參65個、川芎7個、赤芍29個、紅花22個，合并共有成分，得到148個有效活性化合物。通過TCMSP獲得有效成分的靶點蛋白，合并共有靶點，得到275個藥物成分靶點。

2.2 藥物治療疾病靶點

分別通過GeneCards、OMIM數據庫得到心肌梗死后血管新生相關靶點415、3個，合并靶點并將其與活血益氣方成分靶點蛋白取交集，獲得78個作用靶點。

2.3 蛋白相互作用網絡分析

活血益氣方促進心肌梗死后血管新生靶點蛋白相互作用網絡見圖1，相互作用關系緊密的前10個蛋白靶點見圖2。STAT3、JUN、AKT1、TNF、TP53、MAPK1、MAPK8、MAPK13、VEGFA、IL6等靶點蛋白在網絡中與其他蛋白相互作用關系緊密。

采用Cytoscape3.7.0軟件對核心靶點及其對應的藥物成分網絡關系可視化構建結果見圖3，對該網絡的拓撲學分析結果見表1。節(jié)點的自由度表示網絡中與該節(jié)點直接作用的節(jié)點數目，自由度越大則生物學重要性越強。活血益氣方促進心肌梗死后血管新生的核心靶點對應的核心成分主要有l(wèi)uteolin（槲皮素）、quercetin（木犀草素）、kaempferol（山柰酚）、baicalein（黃芩素）等。

圖1 活血益氣方促進心肌梗死后血管新生靶點蛋白相互作用網絡

圖2 活血益氣方促進心肌梗死后血管新生蛋白相互作用網絡核心靶點蛋白

圖3 活血益氣方促進心肌梗死后血管新生核心靶點與成分網絡

表1 活血益氣方治療心肌梗死后血管新生核心靶點成分拓撲分析

名稱最短路徑長度接近中心性自由度類型 luteolin0.187 030.409 8418mol quercetin0.187 030.409 8412mol JUN0.586 380.454 5411gene AKT10.075 430.333 339gene TNF0.208 120.342 468gene TP530.045 330.316 458gene MAPK140.490 000.342 468gene IL60.027 520.308 646gene MAPK15.56E-040.301 205gene kaempferol0.151 620.384 624mol baicalein0.002 980.263 164mol cryptotanshinone0.080 000.263 162mol formononetin0.453 330.396 822mol tanshinone iia0.018 850.333 332mol beta-sitosterol00.316 462mol beta-carotene0.014 880.333 332mol paeoniflorin0.004 280.263 162mol STAT300.210 081gene MAPK800.280 901gene isorhamnetin00.257 731mol 7-O-methylisomucronulatol00.257 731mol Calycosin00.257 731mol 7-Methoxy-2-methyl isoflavone00.257 731mol glycitein00.257 731mol 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)- 5- (3-hydroxypropyl)-7-methoxy-3- benzofurancarboxaldehyde00.257 731mol Myricanone00.257 731mol

2.4 藥物作用靶點GO分析

活血益氣方作用靶點GO分析共獲得＜0.05的條目447條，包括分子功能61條、生物過程348條和細胞組成38條，前10位結果見圖4。活血益氣方促進心肌梗死后血管新生的作用靶點在分子功能中富集于酶結合、轉錄因子結合、同一蛋白結合、蛋白質結合、RNA聚合酶Ⅱ轉錄因子活性及配體激活序列特異性DNA結合、細胞因子活性、絲氨酸型內肽酶活性、蛋白質均聚活性、類固醇激素受體活性、蛋白酶結合等條目；在生物過程中富集于基因表達的正調控、低氧反應、脂多糖介導的信號通路、一氧化氮合成過程的正向調節(jié)、缺氧的細胞反應、凋亡過程的負調控、RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正調控、正調控血管新生、轉錄的正向調節(jié)及DNA模板、炎癥反應等條目；在細胞組成中富集于細胞外空間、細胞外區(qū)、膜筏、胞質溶膠、小窩、細胞外基質、細胞表面、質膜、質膜外側面、線粒體等條目。

圖4 活血益氣方促進心肌梗死后血管新生靶點GO富集分析（前10位）

2.5 藥物作用靶點KEGG通路富集分析

KEGG通路富集分析共獲得＜0.05的通路101條。活血益氣方促進心肌梗死后血管新生蛋白靶點富集于TNF信號通路、癌癥通路、乙肝、恰加斯病、弓形蟲病、大腸癌、蛋白聚糖在癌癥中、結核、HIF-1信號通路、非酒精性脂肪性肝病等通路，前10位見表2，氣泡圖見圖5。圖中點的大小表示通路富集的基因數目，點越大表示富集的基因數目越多；點的顏色表示值，點越紅表示富集的顯著性越高。

表2 活血益氣方促進心肌梗死后血管新生KEGG通路及關聯基因

信號通路基因數目P值基因名稱 TNF信號通路201.15E-18PIK3CG，IL6，TNF，CCL2，PTGS2，MMP9，NFKBIA，MMP3，CXCL10，AKT1，VCAM1，MAPK1，CASP3，CASP7，JUN，MAPK14，CASP8，IL1B，MAPK8，SELE 癌癥通路281.61E-15PPARD，PTGS2，MMP9，PPARG，NFKBIA，MMP2，TGFB1，MMP1，CTNNB1，EDNRA，AKT1，CASP3，CASP9，BCL2，CASP8，NOS2，PIK3CG，AR，IL6，TP53，BIRC5，STAT3，MAPK1，HIF1A，JUN，BAX，VEGFA，MAPK8 乙肝181.30E-13PIK3CG，IL6，TNF，MMP9，TP53，NFKBIA，BIRC5，STAT3，TGFB1，AKT1，MAPK1，CASP3，CASP9，JUN，BAX，BCL2，CASP8，MAPK8 恰加斯病（美洲錐蟲病）161.89E-13PIK3CG，IL6，TNF，CCL2，NFKBIA，TGFB1，AKT1，MAPK1，JUN，MAPK14，CASP8，IFNG，IL1B，MAPK8，NOS2，IL2 弓形蟲病164.44E-13TNF，NFKBIA，STAT3，TGFB1，AKT1，MAPK1，CASP3，CASP9，CD40LG，MAPK14，BCL2，CASP8，IFNG，MAPK8，ALOX5，NOS2 大腸癌131.59E-12PIK3CG，AKT1，MAPK1，CASP3，CASP9，JUN，BCL2，BAX，TP53，BIRC5，MAPK8，TGFB1，CTNNB1 蛋白聚糖在癌癥中182.59E-11PIK3CG，TNF，MMP9，TP53，ESR1，ITGB3，MMP2，STAT3，TGFB1，KDR，CTNNB1，AKT1，MAPK1，CASP3，HIF1A，MAPK14，VEGFA，PLAU 結核174.27E-11IL6，TNF，TGFB1，AKT1，MAPK1，CASP3，CASP9，BAX，MAPK14，BCL2，CASP8，IFNG，IL1B，CTSD，MAPK8，NOS2，IL1A HIF-1信號通路133.43E-10PIK3CG，AKT1，MAPK1，IL6，HIF1A，BCL2，HMOX1，VEGFA，IFNG，NOS3，NOS2，INSR，STAT3 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）155.84E-10PIK3CG，PPARA，IL6，TNF，TGFB1，AKT1，CASP3，CASP7，BAX，JUN，CASP8，IL1B，MAPK8，INSR，IL1A

圖5 活血益氣方促進心肌梗死后血管新生KEGG通路富集氣泡圖（前10位）

3 討論

中醫(yī)學認為，心肌梗死的基本病機為氣虛血瘀，據此設立的活血益氣法已被廣泛用于心肌梗死的治療，活血益氣方即依據活血益氣法組方而成。由于心肌梗死后血管新生是諸多因子參與的一系列相互銜接、相互影響的過程，其調控網絡十分復雜。通過網絡藥理學方法對活血益氣方促進心肌梗死后血管新生靶點、成分、生物功能及通路進行分析，能夠更好地闡釋其作用機制。

通過對活血益氣方促進心肌梗死后血管新生蛋白靶點相互作用關系分析可知，STAT3、JUN、AKT1蛋白與其他靶點蛋白的相互關聯程度最高，提示其可能參與的藥理作用最明顯。STAT3是STAT蛋白家族的一員，能被多種細胞因子和生長因子通過磷酸化反應激活，介導多種基因的表達，在血管新生中起關鍵作用[15-16]。JUN蛋白指c-jun、junB及junD，是轉錄因子AP-1家族的成員。AP-1最主要的一個結構形式是由c-jun和c-fos形成的異源二聚體，在環(huán)境損傷、氧化劑等環(huán)境因素的刺激下可激活c-jun和c-fos，進而形成高活性的AP-1，AP-1與DNA結合后調控多種基因的表達，它通過調節(jié)血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶和細胞炎癥因子等促凋亡因子的表達，與血管生成密切相關[17]。AKT1是3種密切相關的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1、AKT2和AKT3）之一，能夠調節(jié)代謝、增殖、細胞存活、生長和血管生成等多種生理過程[18-20]。

槲皮素、木犀草素等多個活血益氣方核心靶點所對應的藥物成分具有心血管保護作用。槲皮素是黃酮類化合物，廣泛存在于水果和蔬菜中，可降低心血管疾病風險。槲皮素及其代謝產物通過磷酸化AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）誘導內皮型一氧化氮合酶活性改善血管功能[21]。研究發(fā)現，切除小鼠右側股動脈誘導后肢缺血，給予槲皮素苷可顯著促進缺血后肢血流量恢復，增加缺血肌肉毛細血管密度[22]。木犀草素具有抗炎、抗氧化等多種生物學和藥理學活性，在飲食中添加木犀草素可預防心血管疾病。木犀草素可減輕高碳水化合物/高脂肪飲食誘導的大鼠心肌炎癥[23]。山柰酚屬于黃酮類化合物，具有抗氧化活性和抗炎作用[24]，具有心血管保護作用[25-26]。黃芩苷具有預防和治療心血管疾病的潛力，能夠通過激活雌激素相關受體α途徑誘導VEGF表達而參與血管生成[27]。

對活血益氣方調控心肌梗死后血管新生的靶點蛋白GO功能富集分析發(fā)現，其功能富集覆蓋了心肌梗死后血管新生的許多過程，包括血管新生、細胞對缺氧的反應、一氧化氮生物合成過程的正調控、平滑肌細胞增殖的陽性調節(jié)、細胞遷移參與發(fā)芽血管生成的正調控、血管內皮細胞遷移的陽性調節(jié)、血管內皮生長因子產生的正調控、細胞對血管內皮生長因子刺激的反應，表明其通過多途徑、多靶點發(fā)揮治療作用。

KEGG通路富集分析結果顯示，TNF信號通路及HIF-1信號通路可能是活血益氣方促進血管新生的關鍵通路。腫瘤壞死因子（TNF）作為一種重要的細胞因子，可誘導多種細胞內信號通路，包括細胞凋亡和細胞存活以及炎癥和免疫力。TNF信號傳導誘導許多基因的激活，在血管新生中發(fā)揮著重要作用[28-29]。在心肌梗死后血管新生過程中，HIF-1信號通路在心肌梗死后心肌缺氧狀態(tài)下調控多種促血管新生因子如VEGF、血管生成素的協調表達，介導缺氧狀態(tài)下的血管新生[30-31]。

本研究采用網絡藥理學方法對活血益氣方促進心肌梗死后血管新生的靶點及通路進行分析，系統(tǒng)闡釋了活血益氣方可能的作用機制，可為該方機制的進一步深入研究提供依據。

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Mechanism ofDecoction in Promoting Angiogenesis After Myocardial Infarction Based on Network Pharmacology

WU Dandan, GUO Qianqian, GAO Yijie, WANG Manman, JIA Dongdong, YANG Rui, ZHANG Dongmei, ZHU Ke

To discuss the basis of active components ofDecoction in promoting angiogenesis after myocardial infarction based on network pharmacology; To predict its possible mechanism.Chinese materia medica indecoction including Astragali Radix, Codonipsis Radix, Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma, Chuanxiong Rhizoma, Paeoniae Radix Rubra and Carthami Flos were searched in TCMSP, active components were screened by OB ≥ 30% and DL ≥ 0.18, and corresponding targets with effective components were obtained. The targets of angiogenesis after myocardial infarction were retrieved from OMIM and GeneCards databases. The intersection between the target ofDecoction and the targets of angiogenesis after myocardial infarction was input into String database to obtain the PPI relationship and core targets according to the close degree of protein interaction. The core target-drug composition interaction network was visualized by using the software Cytoscape 3.7.0, and the network was analyzed by topology. The targets were analyzed by GO and KEGG pathway enrichment using DAVID database.Totally 148 active components ofDecoction and 275 targets were obtained. At the same time, 418 disease targets were obtained. There were 78 intersection targets. The PPI results showed that STAT3, JUN and AKT1 were closely related to other targets. GO biological function analysis and KEGG pathway enrichment of targets were found to involve 447 biological function items and 101 signaling pathways.Decoction regulates the treatment of angiogenesis after myocardial infarction through multi-component, multi-target, multi-pathway.

Decoction; network pharmacology; myocardial infarction; angiogenesis

R259.422.2；R285

A

1005-5304(2020)12-0076-07

10.19879/j.cnki.1005-5304.201911494

國家自然科學基金面上項目（81273694、81973780）；北京中醫(yī)藥大學基本科研業(yè)務費項目（2019-BUCMXJKT017）

張冬梅，E-mail：chaweto@126.com

（2019-11-26）

（2019-12-15；編輯：陳靜）