線粒體能量代謝在低氧誘導(dǎo)相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

李卓 薛沖 張亦智 劉瑩

隨著越來(lái)越多的人因居住、工作、旅游等接觸低氧環(huán)境,低氧所致相關(guān)疾病的發(fā)病率逐年上升,大量臨床實(shí)踐和研究顯示[1-3],低氧可導(dǎo)致呼吸、心血管、神經(jīng)等多系統(tǒng)功能障礙,同時(shí)與炎癥、腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。線粒體作為能量代謝的主要場(chǎng)所,其在低氧環(huán)境下的改變對(duì)上述疾病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要,目前有大量研究旨在解釋其調(diào)控機(jī)制并探討如何應(yīng)用于臨床疾病防治。

1 線粒體的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 線粒體的結(jié)構(gòu) 線粒體是由雙層單位膜套疊形成的封閉性結(jié)構(gòu),包括外膜、膜間隙、內(nèi)膜及基質(zhì)。其中,線粒體外膜上整齊排列著孔蛋白,允許一些小分子和多肽通過(guò);內(nèi)膜向內(nèi)折疊成嵴,對(duì)建立驅(qū)動(dòng)ATP合成的電化學(xué)梯度有重要意義[4];膜間隙在蛋白質(zhì)通過(guò)線粒體膜的傳遞和氧化磷酸化方面發(fā)揮著重要作用;線粒體基質(zhì)是物質(zhì)氧化代謝的重要場(chǎng)所,且含有線粒體DNA和核糖體,構(gòu)成了線粒體獨(dú)立的遺傳體系。

1.2 線粒體的功能 線粒體是真核細(xì)胞生物氧化和能量代謝的主要場(chǎng)所,其氧化磷酸化過(guò)程產(chǎn)生大量ATP為機(jī)體活動(dòng)直接供能[5]。由于氧化磷酸化比糖酵解產(chǎn)生ATP更高效,因此,生理?xiàng)l件下細(xì)胞能量代謝優(yōu)先通過(guò)氧化磷酸化完成。而在低氧環(huán)境中,細(xì)胞主要通過(guò)糖酵解獲取能量,高糖酵解率有利于細(xì)胞平衡能量需求[6],對(duì)細(xì)胞的生存具有重要意義。

2 低氧誘導(dǎo)線粒體能量代謝障礙的相關(guān)機(jī)制

外界低氧環(huán)境、機(jī)體攝氧不足、利用氧的功能障礙等均可導(dǎo)致細(xì)胞處于低氧狀態(tài)。低氧早期,線粒體通過(guò)改變其形態(tài)結(jié)構(gòu)、蛋白組成,調(diào)整代謝效率以適應(yīng)低氧環(huán)境;長(zhǎng)期低氧時(shí),線粒體嚴(yán)重?fù)p傷,細(xì)胞能量代謝障礙。低氧誘導(dǎo)線粒體能量代謝障礙的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面。

2.1 ROS與線粒體 線粒體是細(xì)胞中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的主要來(lái)源,ROS參與眾多信號(hào)通路,通過(guò)激發(fā)免疫反應(yīng)及抗氧化途徑,啟動(dòng)DNA損傷反應(yīng),影響鐵的穩(wěn)態(tài),從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的自噬或凋亡[7]。在呼吸鏈復(fù)合體上,ROS通過(guò)調(diào)節(jié)Fe2+、抗壞血酸及三羧酸循環(huán)的水平來(lái)抑制脯氨酸羥化酶的活性[8]。低氧情況下,氧化磷酸化過(guò)程缺乏充足的O2充當(dāng)電子受體,大量自由電子游離導(dǎo)致ROS的蓄積,影響線粒體膜的通透性,引發(fā)細(xì)胞色素C的釋放并造成細(xì)胞損傷[7]。因此,為適應(yīng)低氧環(huán)境,防止ROS過(guò)度產(chǎn)生,呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ也會(huì)發(fā)生變化,主要包括復(fù)合體內(nèi)的亞基換位以及結(jié)構(gòu)修改后引起的子單元損耗,最終促進(jìn)電子向O2的轉(zhuǎn)移[9]。

2.2 低氧導(dǎo)致線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變及其機(jī)制 低氧情況下,線粒體數(shù)量減少、分裂與融合紊亂,此外還會(huì)發(fā)生腫脹、嵴消失等變化。在HepG2細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn),線粒體嵴的形態(tài)變化與低氧適應(yīng)相關(guān)[10]。此外,供氧不足會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙,引發(fā)Ca2+大量?jī)?nèi)流,破壞線粒體內(nèi)膜,同時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的異常升高會(huì)導(dǎo)致線粒體腫脹以及細(xì)胞色素C的釋放,觸發(fā)線粒體自噬或凋亡[11]。

3 線粒體能量代謝在低氧誘導(dǎo)相關(guān)疾病中的作用

3.1 心肌缺血/再灌注損傷 既往研究表明,線粒體損傷、線粒體自噬以及活性氧的產(chǎn)生是導(dǎo)致心肌缺血/再灌注損傷的重要因素[12]。心肌缺血/再灌注的詳細(xì)機(jī)制目前尚不明確,但有研究表明,通過(guò)藥物激活線粒體Akt/HIF-1α/VEGF信號(hào)通路對(duì)心肌缺血/再灌注損傷有改善作用[13],且抑制線粒體的ROS產(chǎn)生及線粒體自噬也有助于預(yù)防缺血/再灌注損傷[12,14]。

3.2 骨骼肌損傷 長(zhǎng)期高海拔暴露可導(dǎo)致骨骼肌局部缺氧,從而導(dǎo)致骨骼肌線粒體體積和密度減少,并且以肌膜下池的線粒體減少最明顯[15]。骨骼肌可以通過(guò)增加葡萄糖攝入從而減輕低氧對(duì)蛋白質(zhì)和嘌呤核苷酸分解代謝的影響,其中,線粒體通過(guò)提供更高的靜息磷酸化勢(shì)能和提高長(zhǎng)鏈?；鈮A氧化的效率發(fā)揮核心作用[16],這一機(jī)制對(duì)運(yùn)動(dòng)性肌損傷及高原環(huán)境下的低氧適應(yīng)有很大意義。

3.3 神經(jīng)系統(tǒng)損傷 腦組織對(duì)能量的需求極大,因此低氧環(huán)境極易造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。以腦卒中為首的缺血缺氧性腦病是人口死亡的重要原因,在腦卒中期間,梗死灶周圍的半影區(qū)內(nèi)ATP出現(xiàn)了大幅下降[17]。有研究表明,創(chuàng)傷前的重復(fù)應(yīng)激增加了大腦線粒體電子呼吸鏈復(fù)合體蛋白的表達(dá),從而加重創(chuàng)傷導(dǎo)致的腦損傷,這可能與腦供血不足情況下的耗氧增加有關(guān)[18]。線粒體自噬也與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[19]。

3.4 腫瘤 在肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的早期發(fā)生中,缺氧發(fā)揮著重要的作用,適量ROS的產(chǎn)生有利于癌細(xì)胞的增殖和侵襲,而過(guò)量ROS的產(chǎn)生則可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡[20,21]。此外,有研究結(jié)果表明,13-乙基小檗堿可以通過(guò)誘導(dǎo)線粒體ROS產(chǎn)生和激活線粒體凋亡途徑從而促進(jìn)乳腺癌MDA-MB-231和MDA-MB-231細(xì)胞凋亡,為乳腺癌的治療提供潛在策略[22]。

4 小結(jié)

線粒體為應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境在形態(tài)結(jié)構(gòu)、數(shù)量、功能等不同層面產(chǎn)生改變,這些改變與心血管系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤密切相關(guān)。目前線粒體能量代謝在低氧誘導(dǎo)相關(guān)疾病中的研究大多通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分子機(jī)制研究,或者是通過(guò)臨床數(shù)據(jù)分析得出線粒體能量代謝對(duì)于這些疾病所發(fā)揮的作用,但是目前的研究成果較少能夠真正應(yīng)用到臨床實(shí)踐,雖然一些動(dòng)物及臨床研究在對(duì)其分子機(jī)制及靶向用藥等方面已取得一定進(jìn)展,但如何轉(zhuǎn)化成果、如何應(yīng)用臨床尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)與驗(yàn)證,我們相信,通過(guò)對(duì)線粒體能量代謝的進(jìn)一步研究,將對(duì)低氧誘導(dǎo)相關(guān)疾病的防治有重要參考意義。