AKR1B10蛋白在口腔癌中的研究進展*

陳益芳，何紅霞，周觀止，李彬，楊慧婷，李劍，謝立君，胡子凡，王燦，師穎瑞

［1.南華大學 臨床醫學系，湖南 衡陽 421001；2.湖南省腫瘤醫院（中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院）核醫學科，湖南 長沙 410013；3.湖南省腫瘤醫院（中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院）放射治療科，湖南 長沙410013］

醛酮還原酶家族1 成員B10（aldo-keto reductase family 1 member B10,AKR1B10）以還原型輔酶 Ⅱ（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）為輔酶，將有毒物質轉化為無毒或低毒的醇類物質，是一種重要的細胞自我保護蛋白［1］。中晚期口腔癌預后極差，5 年生存率為20%～40%［2］，尚缺乏良好的血清學腫瘤標志物，FANG［3］等通過對口腔鱗癌患者的術后標本發現，采用免疫組織化學方法檢測AKR1B10 的表達，證實AKR1B10 可能促進口腔鱗癌的周圍神經浸潤，最終導致腫瘤復發，組織中AKR1B10 的高表達是預后不良的可靠指標，且可作為口腔鱗癌風險評估。

1 口腔癌國內外研究現狀

口腔癌是一種發生在口腔的惡性腫瘤，其主要包括：舌癌、口底癌、齒齦癌、頰黏膜癌、硬腭癌、磨牙后區癌等，其中早期（Ⅰ、Ⅱ期）口腔癌可通過外科手術和（或）放療達到治愈效果，但中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）口腔癌，通過手術、放療、化療等綜合治療手段，也難以達到完全治愈效果，其預后較差，口腔癌的發病率和病死率呈逐年上升趨勢，口腔癌的發病因素主要與不良生活習慣、不良嗜好、病毒感染、遺傳等因素相關，目前治療手段有限，中晚期口腔癌的預后較差，急需尋找新的治療手段提高口腔癌的治愈率，血清腫瘤標志物對部分惡性腫瘤表現出較好的診斷價值，如糖類抗原125（carbohydrate antigen 125,CA125）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9,CA19-9）已分別成為卵巢癌和胰腺癌的特異性腫瘤標志物［4-5］，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、糖類抗原153（carbohydrate antigen 153,CA153）和甲胎蛋白（alpha-fetal protein,AFP）分別在結直腸癌、乳腺癌和肝癌中顯著升高［6-8］，部分口腔鱗癌患者血清促炎癥細胞因子白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8,IL-8）、可溶性白細胞介素-2 受體（interleukin-2 receptor,IL-2R）等血清腫瘤標志物水平也明顯升高［9］，一項研究通過比較口腔癌及口腔良性腫瘤患者、健康人血清中細胞角質蛋白19 片段抗原21（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCCA）、鐵蛋白（ferritin）、CEA、CA19-9、AFP 的水平發現：CYFRA21-1 和SCCA 對口腔鱗癌的診斷效能優于其他標志物［10］。目前國內外關于口腔癌的研究主要集中在致病基因、放療敏感性及干性因子方面，如，致病基因：P53 腫瘤蛋白（tumor protein 53,TP53）、第10 號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,PTEN）等，放療敏感性因子：氧依賴性轉錄活化細胞因子缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）、腫瘤壞死因子受體相關因子2（tumor necrosis factor receptor-associated factor 2,TRAF2）等，侵襲轉移的因子：基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）等，干性的因子：微小RNA-26b（miR-26b）等［11-15］，但目前仍然缺乏特異性的血清腫瘤標志物用于口腔癌早期發現篩查。

2 AKR1B10：一種新的促癌因子

2.1 病理組織中AKR1B10 的表達與癌癥的關系

生理狀態下AKR1B10 主要在結直腸、小腸高表達，在肝臟中極低表達，在其他組織中基本不表達［1］；而在吸煙患者的肺癌［16-17］、乳腺癌［18］、胰腺癌［19-20］、及原發性肝癌［21-23］等腫瘤中表達升高，文獻報道AKR1B10 在早期、中高分化的肝癌中過度表達，但在晚期、低分化肝癌中表達下降［24］，FUKUMOTO 等［16］報道AKR1B10 在原發性非小細胞肺癌中高表達，且在高分化鱗癌和低分化腺癌中表達升高明顯，與吸煙關系密切。在乳腺癌組織中AKR1B10 蛋白表達水平較癌旁組織明顯生高，且與乳腺癌的淋巴結轉移、腫瘤惡性程度呈正相關，而與患者預后呈負相關。AKR1B1 蛋白可能通過激活ERK 信號通路促進乳腺癌細胞遷移和侵襲［25］，而在消化道腫瘤中，如直腸癌、胃癌組織中，AKR1B10 表達明顯下調，其表達水平與患者性別、年齡、腫瘤分化程度呈負相關［26］。

2.2 AKR1B10 的生物學功能

在正常生理條件下AKR1B10 以NADPH 為輔酶經過氧化-還原反應，有效地將細胞毒性羰基化合物（包括氧化應激產物和各種藥物）轉化為無毒或低毒的羥基化合物，保護宿主細胞免受羰基損傷，是一種重要的細胞自我保護蛋白，發揮了抑制細胞變性，延緩腫瘤的發展的作用［24，27-28］。

AKR1B10 不僅可以還原醛酮類羰基化合物，還能與乙酰輔酶A 羧化酶-α（ACCA）結合，并抑制ACCA 經泛素化-蛋白酶途徑降解。ACCA 是脂肪酸第一步合成的關鍵酶，催化乙酰輔酶A 合成丙二酰輔酶A。AKR1B10 可以通過穩定ACCA 促進長鏈脂肪酸的合成，長鏈脂肪酸是膜磷脂和脂質第二信使的重要組分，其通過介導細胞信號傳導促進細胞生長、增殖和存活（抗凋亡）。AKR1B10 還參與金合歡醇（farnesal）與香葉基香葉酰（geranylgeranyl）代謝，是調節細胞內蛋白質轉錄后異戊烯化修飾的關鍵分子。蛋白質異戊烯化是蛋白質脂質修飾的過程，涉及farnesal（15-碳）或geranylgeranyl（20-碳）類異戊二烯共價添加到靶蛋白的半胱氨酸殘基。蛋白質異戊烯化后才能完成其細胞定位，隨后與細胞質膜及相關信號分子作用，調節相關信號通路，如參與Ras 蛋白異戊烯化，從而促進細胞生長、增殖與分化及維持細胞骨架和囊泡運輸［19，29］。

因此，生理狀態下AKR1B10 是一種重要的細胞自我保護因子，而在某些病理過程中AKR1B10發揮促進細胞生長、增殖與生存，抗凋亡的作用。

3 組織中AKR1B10 表達與口腔癌密切相關

口腔癌是全球十大惡性腫瘤之一，全球每年新增癌癥病例約1 800 萬，其中口腔癌約占2%，新增近36 萬，因癌癥死亡人數約960 萬，口腔癌死亡近18 萬［30］，目前口腔癌治療，主要以手術為主，配合術后放療、化療、免疫治療等綜合治療，但由于口腔癌早期極易發生區域淋巴結及遠處轉移，復發率高、預后差，5 年生存率不足50%，目前缺乏良好的血清標志物，早期診斷口腔癌及評估預后。

口腔癌與口腔習慣（飲酒、咀嚼檳榔和吸煙等）密切相關，已有研究報道，通過免疫組織化學方法，檢測AKR1B10 在口腔鱗癌組織中的表達，結果表明AKR1B10 蛋白在口腔鱗癌組織中明顯高于正常黏膜組織，且其表達升高程度與腫瘤大小和臨床分期明顯相關。AKR1B10 高表達患者的總生存期明顯短于低表達患者，表明AKR1B10蛋白過表達是口腔癌預后不良的高危因素［31］。

4 血清AKR1B10 在惡性腫瘤中的應用

有研究表明，乳腺癌組織中AKR1B10 蛋白明顯高于正常組織，AKR1B10 的表達與腫瘤大小和淋巴結轉移呈正相關，而與患者年齡、腫瘤類型和核分級無關。且發現血清AKR1B10 蛋白水平與腫瘤組織中AKR1B10 的表達呈明顯正相關，即乳腺癌患者血清中AKR1B10 蛋白的表達也明顯升高，推測AKR1B10 可能成為一種新的乳腺癌血清標志物及乳腺癌的預后因子和治療靶點［32］。

近期本課題組，自2015 年起開展的一項多中心前瞻性研究，連續招募了來自三家獨立醫院的1 244 名參與者，包括原發性肝細胞肝癌（HCC），健康對照（HC），良性肝腫瘤（BLT），慢性乙型肝炎（CHB）和肝硬化（LC）患者。通過時間分辨免疫熒光測定法檢測血清AKR1B10 蛋白水平，繪制接受者操作特征曲線（receiver operation character curve,ROC）。并同時對比分析甲胎蛋白（AFP）水平。結果表明，AKR1B10 是一個原發性肝癌新型血清標志物，其靈敏度與特異性總體優于AFP，聯合應用效果更佳［33］。有望成為新一代原發性肝細胞肝癌的腫瘤標志物。

5 AKR1B10 作為口腔癌腫瘤標志物應用前景

目前口腔癌發病率高，中晚期預后差，易復發轉移，治療應予以手術、放療、化療等綜合治理模式，積極實施一二級腫瘤預防，早篩、早診、早治是提高口腔癌治愈率、降低病死率的關鍵，因此尋找新的口腔癌特異性分子標志物和預測因子，用于早診早治及篩查至關重要。已有研究證實，口腔癌患者組織中AKR1B10 蛋白高表達，且與其預后相關，但尚未證明血清AKR1B10 能否作為口腔癌的血清學標志物。

有研究發現：AKR1B10 在多種惡性腫瘤中均有表達，并在癌癥的發生過程中起重要的作用，在口腔癌病理組織中高表達，AKR1B10 可能促進口腔鱗癌細胞的周圍神經浸潤（PNI），最終導致腫瘤復發。在口腔癌血清中AKR1B10 蛋白表達可能上調，其上調程度與其臨床分期、不良生活習慣、組織類型、病理分型等相關，有可能成為口腔癌新的早期診斷血清標志物。對AKR1B10 表達通路的干預，可能為口腔癌的治療提供新的潛在靶點，為新藥的開發提供依據，具有很好的臨床應用前景，可造福諸多口腔癌患者。