血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 治療高血壓的研究進(jìn)展

王夢(mèng)瑛,李 佳,申曉彧

心血管疾病已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題,高血壓是其中最重要的疾病之一。2011 年我國(guó)心血管疾病病人已達(dá)到2 億人。應(yīng)用血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑 LCZ696 為治療心力衰竭的新方法。LCZ696 是臨床上首次使用的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑,已被證明可有效預(yù)防全因死亡和心源性猝死(sudden cardiac death)。最新的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)LCZ696 具有抗心律失常的作用,尤其是治療后非持續(xù)性和持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作明顯減少,從而有效減少心源性猝死;同時(shí)也顯示出延長(zhǎng)病人的生存周期和較低的護(hù)理成本。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)雖降低了全因死亡率,但在降低心源性猝死率方面差強(qiáng)人意[1]。LCZ696 的作用機(jī)制為阻斷中性內(nèi)肽酶和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體(通過(guò)纈沙坦),不僅可減少利尿鈉肽和其他反調(diào)節(jié)肽的降解,而且避免了AngⅡ受體激活引起的血管神經(jīng)性水腫,從而使兩種重要的正向的神經(jīng)激素通路被激活[2]。與之前測(cè)試的腦啡肽酶抑制劑相反,LCZ696 被證實(shí)是降低心力衰竭發(fā)病率和死亡率的更有效方法,同時(shí)安全性又與ACEI 相當(dāng)。LCZ696 通過(guò)AngⅡ受體阻滯劑(ARB)和腦啡肽酶(NEP)雙重抑制作用達(dá)到控制血壓、排鈉、利尿、擴(kuò)張血管、改善心肌重構(gòu)、減少心血管終點(diǎn)事件等多重作用[3]。LCZ696 降壓效果好,且不良反應(yīng)少,依從性較好,對(duì)我國(guó)鹽敏感性高血壓患病群體降壓效果好。本研究就LCZ696 降壓作用機(jī)制、降壓效果、安全性及在治療亞洲高血壓人群中的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行綜述。

1 LCZ696 的作用機(jī)制

LCZ696的病理生理學(xué)機(jī)制為高血壓病人過(guò)度活躍的交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),LCZ696 是血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑,其主要作用于利鈉肽神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及RAAS 系統(tǒng)。LCZ696 藥理機(jī)制是通過(guò)ARB 纈沙坦來(lái)削弱過(guò)度激活的RAAS 系統(tǒng),并且經(jīng)由AHU-377(腦啡肽酶抑制劑)抑制腦啡肽酶,提高體內(nèi)利鈉肽水平,二者協(xié)同舒張血管,促進(jìn)尿鈉排泄。腦啡肽酶(即中性肽鏈內(nèi)切酶)為鋅依賴金屬蛋白酶[4]。腦啡肽酶主要催化或降解心鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)、AngⅡ以及緩激肽在內(nèi)的多肽化合物。LCZ696 通過(guò)抑制腦啡肽酶減少對(duì)利鈉肽的降解,提高體內(nèi)利鈉肽水平,發(fā)揮降低神經(jīng)內(nèi)分泌活性、舒張血管、抑制心肌肥厚和纖維化、減少心肌氧耗、降壓、利尿、排鈉等作用[5]。但因?yàn)槟X啡肽酶同時(shí)具有水解AngⅡ和內(nèi)皮素的作用,所以當(dāng)腦啡肽酶抑制劑單獨(dú)應(yīng)用于高血壓伴心力衰竭病人時(shí),降壓效果并不明顯。過(guò)度激活的RAAS 系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的心血管惡性改變,LCZ696 的另一活性成分纈沙坦可阻斷過(guò)度激活的RAAS 系統(tǒng),病理機(jī)制為阻斷AngⅡ與其受體結(jié)合,使得血管得以舒張、排鈉排尿,從而起到控制高血壓和心力衰竭的作用。LCZ696阻斷AngⅡ受體、提升體內(nèi)利鈉肽濃度的協(xié)同作用為臨床控制高血壓和心力衰竭進(jìn)展提供了一個(gè)新途徑[6]。當(dāng)腦啡肽酶受到抑制時(shí),人體內(nèi)的利鈉肽、緩激肽和P 物質(zhì)的生物活性升高,引起血管擴(kuò)張、排尿增加和抵抗細(xì)胞增殖,進(jìn)而產(chǎn)生較強(qiáng)的降低心臟前后負(fù)荷和降低血壓的作用;ARB 起到保護(hù)靶器官、控制血壓、平衡體內(nèi)水鈉水平、抑制心肌重構(gòu)。因此,從機(jī)制方面,LCZ 696為AHU-377和RAAS 系統(tǒng)抑制劑以1∶1 摩爾經(jīng)氫鍵鏈接的大分子,通過(guò)舒張血管、排鈉排尿、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS 系統(tǒng)、阻止心肌細(xì)胞肥大和纖維化、減輕心臟前后負(fù)荷,使罹患高血壓和心力衰竭病人獲益。最近的一項(xiàng)研究以雌性自發(fā)性高血壓大鼠為研究對(duì)象,觀察到LCZ696 可改善RAAS 系統(tǒng)的AngⅡ1 型受體,以及阻止血管壁一氧化碳合酶的代償性上調(diào),這也為探索血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑的作用機(jī)制提供了新思路[7]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明,炎癥和異常的免疫反應(yīng)參與高血壓的發(fā)病機(jī)制。適應(yīng)性免疫在高血壓的發(fā)生和維持中起到重要作用。近年來(lái),高血壓控制率居高不下,亟待尋找更多控制血壓升高的策略,高血壓免疫治療是臨床尋求的新方向。在患有高血壓的動(dòng)脈粥樣硬化病人中存在Th1、Th2 和Th17 應(yīng)答的變化,適應(yīng)性免疫及其與先天機(jī)制的接口可能代表著血壓調(diào)節(jié)以及與高血壓相關(guān)殘余風(fēng)險(xiǎn)的重要目標(biāo)。研究表明,原發(fā)性高血壓病人Th1、Th2 和Th17 水平發(fā)生了變化,纈沙坦治療可有效地逆轉(zhuǎn)CD4+T 淋巴細(xì)胞活性的不平衡,改善動(dòng)脈粥樣硬化,并且除了控制血壓外還可穩(wěn)定斑塊[8]。另一項(xiàng)研究報(bào)道,替米沙坦和羅舒伐他汀治療可減輕高血壓病人頸動(dòng)脈斑塊中過(guò)度活躍的Th17免疫反應(yīng)[9]。ARB 奧美沙坦可改善高血壓病人T 輔助細(xì)胞亞群的失衡。

2 LCZ696 的降壓效果

有研究表明,不論給予自發(fā)性高血壓大鼠高鹽飲食還是低鹽飲食喂養(yǎng),與同等劑量纈沙坦相比,LCZ696 收縮壓下降更為明顯,說(shuō)明LCZ696 降壓作用具有非鹽敏感依賴性[10]。在治療高血壓的早期階段,與奧美沙坦相比,LCZ696 在降低血壓方面具有優(yōu)勢(shì),而長(zhǎng)期治療對(duì)血壓的影響,則兩種藥物相當(dāng)。國(guó)外一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床研究,主要評(píng)估在原發(fā)性高血壓病人中使用LCZ696 與奧美沙坦的降壓效果,結(jié)果顯示,200 mg LCZ696 在降低病人收縮壓和舒張壓方面優(yōu)于奧美沙坦;400 mg LCZ696 在降低收縮壓、舒張壓和脈壓方面優(yōu)于奧美沙坦。Kourlaba 等[11]比較了LCZ696 與奧美沙坦治療前后病人動(dòng)脈僵硬度及平均中心動(dòng)脈收縮壓(CASP)變化,結(jié)果顯示12 周時(shí)LCZ696 在降低CASP 方面明顯優(yōu)于奧美沙坦。但在52 周時(shí)兩者降壓效果無(wú)明顯差異,進(jìn)一步說(shuō)明短期LCZ696 治療高血壓療效強(qiáng)于奧美沙坦,長(zhǎng)期應(yīng)用兩者降壓效果相當(dāng)。另外LCZ696 降低外周血壓效果也優(yōu)于奧美沙坦,且LCZ696 在老年病人中的耐受性與奧美沙坦無(wú)明顯差異。采用LCZ696 干預(yù)老年病人12周后在降低CASP、收縮壓和舒張壓方面優(yōu)于奧美沙坦,但在52 周后則無(wú)明顯差異,進(jìn)一步證實(shí)LCZ696在老年病人中同樣適用。Williams 等[12]研究表明,LCZ696 用藥前后24 h 平均動(dòng)態(tài)收縮壓的變化明顯優(yōu)于奧美沙坦。收縮期高血壓和脈壓增高提示動(dòng)脈老化和大動(dòng)脈硬化,The PARAMETER Study 實(shí)驗(yàn)特別關(guān)注了老年動(dòng)脈粥樣硬化病人,這些病人肱動(dòng)脈脈壓和脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity,PWV)較高,該實(shí)驗(yàn)第1 次證實(shí)了LCZ696 對(duì)中心靜脈壓的影響,并證明了在治療12 周后,LCZ696 在降低CASP 和中心動(dòng)脈脈壓(CAPP)方面優(yōu)于傳統(tǒng)的ARB 類藥物,尤其對(duì)于孤立的收縮期高血壓更為有效[5]。在單藥治療高血壓方面,LCZ696 較ACEI、ARB、鈣通道阻滯劑更有效,且在降低夜間血壓方面比其他藥物更有效[12]。Kario 等[13]研究主要來(lái)自亞洲地區(qū)的輕中度原發(fā)性高血壓病人,結(jié)果顯示,與安慰劑組比,LCZ696 組收縮壓、舒張壓均明顯降低。有研究結(jié)果顯示,血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 與纈沙坦相比,其安全性和耐受性相似,在單藥治療高血壓的情況下,與纈沙坦相比,LCZ696 可以更有效地降低病人收縮期高血壓[14],與其年齡無(wú)關(guān)。根據(jù)我國(guó)收縮期高血壓患病率及其并發(fā)癥隨著年齡的增長(zhǎng)的特點(diǎn),血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 也將成為治療老年人收縮期高血壓的主要藥物。

3 安全性與風(fēng)險(xiǎn)

評(píng)估LCZ696 的整體有效性和安全性,需要分析LCZ696 治療高血壓的長(zhǎng)期資料。國(guó)外的一項(xiàng)Meta分析顯示,與ACEI 或ARB 或安慰劑組比較,LCZ696組咳嗽、高鉀血癥、腹瀉、上呼吸道炎癥、鼻咽炎、背痛、頭痛和流感等不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,相反LCZ696 可降低嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、死亡的風(fēng)險(xiǎn)、因不良事件中止治療的風(fēng)險(xiǎn)、支氣管炎和腎功能不全發(fā)生率,在服用LCZ696 期間可觀察到血管性水腫和頭暈明顯增加[15-17]。與奧馬曲拉(omapatrilat)不同的是,LCZ696 同時(shí)發(fā)揮腦啡肽酶抑制和AngⅡ受體阻斷作用,LCZ696 主要阻斷AngⅡ,但不能阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,從而降低血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)。

最近也有研究結(jié)果顯示,LCZ696 在高血壓合并腎功能不全病人中應(yīng)用是安全的,且在降低腎小球?yàn)V過(guò)率方面優(yōu)于纈沙坦[18]。PARADIGM-HF 試驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)于糖尿病和射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭受試者,接受LCZ696 治療后糖化血紅蛋白控制率優(yōu)于依那普利,推測(cè)LCZ696 可以加強(qiáng)糖尿病和射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭病人的血糖控制[19]。PARADIGM-HF 試驗(yàn)的二次分析研究中,口服LCZ696 比單獨(dú)使用ACEI 或ARB 更能降低血壓,且不論病人起始的射血分?jǐn)?shù)如何,使用LCZ696 都將從中獲益[20]。在最新的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,在揭示LCZ696 保護(hù)心臟和強(qiáng)大的降壓機(jī)制方面提出了新觀點(diǎn),通過(guò)提高腎素-血管緊張素系統(tǒng)的AngⅡ1 型受體血管收縮軸,且刺激產(chǎn)生保護(hù)性效應(yīng)物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 和AngⅡ2 型受體,以及抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶的代償性上調(diào)。

然而長(zhǎng)期服用血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 副作用的風(fēng)險(xiǎn)仍待進(jìn)一步觀察,可增加年齡相關(guān)性黃斑變性、支氣管狹窄等風(fēng)險(xiǎn),甚至?xí)?dǎo)致大腦淀粉樣血管病及阿爾茨海默病等[21-22]。因顧慮腦啡肽酶抑制劑的靶點(diǎn)外效應(yīng),包括支氣管哮喘,阻止有絲分裂肽的降解及抑制新生血管形成,從而使癌癥的發(fā)生率增加[23]。

4 小結(jié)與展望

血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 降壓效果不論從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是人體試驗(yàn),均具有較少并發(fā)癥、降低住院成本、延長(zhǎng)生存周期、良好依從性的優(yōu)點(diǎn)。我國(guó)中老年人罹患高血壓占絕大多數(shù),且大多數(shù)病人呈鹽敏感依賴性,推測(cè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 更適合我國(guó)高血壓人群。LCZ696 在亞洲人中的降壓效果優(yōu)于西方人,提示LCZ696 更為適合亞洲高血壓病人。從機(jī)制方面,LCZ696 治療可提高利鈉肽水平,從而使鈉排泄量增加,可部分解釋LCZ696更為明顯的降血壓作用。在我國(guó),治療高血壓的傳統(tǒng)藥物為鈣通道阻滯劑,因其能有效降低由高血壓引發(fā)的腦出血及腦卒中風(fēng)險(xiǎn),希望今后能開(kāi)展大量LCZ696與鈣通道阻滯劑在高血壓病人腦出血及腦卒中方面的研究,探究血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696是否能取代傳統(tǒng)的鈣通道阻滯劑成為高血壓病人治療的首選藥物。