丁苯酞軟膠囊對顱內動脈狹窄病人側支循環的影響

段 毅

顱內動脈狹窄是一種常見的血管病理變化,斑塊形成、血管內膜增厚等可引起血管內徑縮小、血管狹窄,也可能導致血管閉塞[1-2]。基底動脈、大腦中動脈、椎動脈遠端、虹吸段、海綿竇段等均是狹窄的高發部位。顱內動脈狹窄易引起缺血性腦卒中等腦血管意外,流行病學研究顯示,在美國約有10%的腦卒中是由顱內動脈狹窄引起,在亞洲一些國家,這個數據接近50%[3]。丁苯酞是從植物芹菜中提取出來的有效成分,可用于多種神經系統疾病的治療[4-5],但用于顱內動脈狹窄的研究不多。本研究采用丁苯酞軟膠囊治療顱內動脈狹窄,觀察其對病人側支循環的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年3 月—2019 年10 月我院收治的96 例顱內動脈狹窄病人為研究對象。采用隨機數字表法將病人分為對照組和觀察組。對照組48 例,男32 例,女16 例;年齡(57.9±6.5)歲;合并癥:高血壓33 例,糖尿病18 例,高脂血癥11 例。觀察組48 例,男30 例,女18 例;年齡(56.5±6.0)歲;合并癥:高血壓36 例,糖尿病15 例,高脂血癥10 例。兩組病人年齡、性別、合并癥比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 納入標準 CT 血管成像(CT angiography,CTA)證實有大腦中動脈或基底動脈狹窄,均滿足狹窄程度≥50%的顱內動脈狹窄診斷標準;病人知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 對治療藥物或芹菜過敏;顱內出血、煙霧病、出血性腦卒中、顱內感染;嚴重肝腎功能障礙;合并精神疾病、嚴重出血傾向、吞咽功能障礙、惡性腫瘤等。

1.4 治療方法 對照組積極控制合并癥,口服阿司匹林腸溶片(每次100 mg,每日1 次)抑制血小板聚集、阿托伐他汀鈣片(每次40 mg,每日1 次)降脂等。觀察組在對照組基礎上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司生產,生產批號:20180205),每次2粒,每日3 次口服。2 個月為1 個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1 腦CT 灌注成像(CTP) 應用128 層Light speed VCT 掃描儀(GE 公司)Perfusion2 軟件包分析圖像,獲得灌注參數的偽彩功能。測量病變側及對照側腦血流量(cerebral blood flow,CBF)、腦血容量(cerebral blood volume,CBV)、對比劑平均通過時間(mean transit time,MTT)、對比劑達峰時間(transit time to the peak,TTP),并計算其相應的相對值(rCBF、rCBV、rMTT、rTTP)。

1.5.2 腦動脈血流動力學 采用經顱多普勒(transcranial doppler,TCD)檢測大腦前動脈(anterior cerebral artery,ACA)、大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)、大腦后動脈(posterior cerebral artery,PCA)、椎動脈(vertebral artery,VA)及基底動脈(basilar artery,BA)的血流速度及搏動指數(pulsatility index,PI)。

1.5.3 側支循環開放情況 CTA 和TCD 評價一級側支循環前交通動脈、后交通動脈和二級側支循環眼動脈開放情況及新血管的生成情況。

1.5.4 不良反應 記錄兩組用藥期間的不良反應發生情況。

1.6 統計學處理 采用SPSS 17.0 統計軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示,組內治療前后自身比較采用配對t檢驗,組間比較采用獨立樣本t檢驗,不符合正態分布者采用秩和檢驗;計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后CTP 檢測指標比較 治療前,兩組CTP 檢測指標比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組rCBV 無明顯改變(P＞0.05),rCBF 較治療前升高(P＜0.05),rMTT、rTTP 較治療前降低(P＜0.05);觀察組治療后rCBF 高于對照組(P＜0.05),rMTT、rTTP 低于對照組(P＜0.05)。詳見表1。觀察組治療前后CTP 變化詳見圖1。

表1 兩組治療前后CTP 檢測指標比較(±s)

表1 兩組治療前后CTP 檢測指標比較(±s)

與同組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 時間 例數 rCBF rCBV rMTT rTTP對照組 治療前 48 0.85±0.10 0.91±0.11 1.19±0.14 1.35±0.12治療后 48 0.93±0.06① 0.93±0.09 1.13±0.16① 1.28±0.19①觀察組 治療前 48 0.84±0.08 0.93±0.08 1.16±0.07 1.33±0.09治療后 48 0.97±0.08①② 0.95±0.14 1.02±0.13①② 1.19±0.13①②

圖1 觀察組治療前后CTP 變化

2.2 兩組治療前后腦動脈血流動力學指標比較 治療前,兩組腦動脈血流動力學指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組ACA、MCA、PCA、VA、BA 血流速度加快,PI 降低,差異均有統計學意義(P＜0.05);與對照組比較,觀察組治療后ACA、MCA、PCA、VA、BA 血流速度加快,PI 降低,差異均有統計學意義(P＜0.05)。詳見表2、表3。

表2 兩組治療前后腦動脈血流速度比較(±s) 單位:cm/s

表2 兩組治療前后腦動脈血流速度比較(±s) 單位:cm/s

與同組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 時間 例數 ACA MCA PCA VA BA對照組 治療前 48 55.98±3.39 43.66±3.22 29.46±4.09 33.52±4.19 36.45±5.38治療后 48 58.80±4.74① 45.28±4.39① 34.77±6.62① 36.02±4.28① 40.52±6.19①觀察組 治療前 48 56.78±6.58 42.97±5.72 30.35±5.14 33.87±6.51 35.83±4.07治療后 48 62.98±6.32①② 49.74±6.58①② 37.14±3.32①② 39.48±6.61①② 44.37±7.56①②

表3 兩組治療前后腦動脈PI 比較(±s)

表3 兩組治療前后腦動脈PI 比較(±s)

與同組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 時間 例數 ACA MCA PCA VA BA對照組 治療前 48 0.98±0.12 1.03±0.12 0.83±0.18 0.95±0.08 1.02±0.14治療后 48 0.91±0.17① 0.96±0.12① 0.79±0.10① 0.89±0.14① 0.96±0.08①觀察組 治療前 48 0.96±0.20 1.04±0.11 0.85±0.13 0.92±0.16 1.04±0.12治療后 48 0.83±0.12①② 0.90±0.09①② 0.74±0.07①② 0.81±0.10①② 0.90±0.13①②

2.3 兩組治療后側支循環開放情況比較 治療后,兩組眼動脈均未開放,也無新生血管的生成。對照組前交通動脈、后交通動脈平均開放數目為(1.29±0.25)支,觀察組前交通動脈、后交通動脈平均開放數目為(1.47±0.35)支,觀察明顯多于對照組(t=-2.899,P＜0.05)。

2.4 兩組不良反應比較 治療過程中,對照組出現胃腸道不適7 例,頭暈頭痛3 例,過敏2 例,不良反應發生率為25.0%(12/48);觀察組出現胃腸道不適9 例,頭暈頭痛4 例,過敏1 例,不良反應發生率為29.2%(14/48)。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。由于不良反應輕微,均未影響用藥。

3 討 論

由于顱內動脈狹窄的存在,腦血流量降低,狹窄位置易形成血栓,或是出現斑塊脫落性栓塞等。患有顱內動脈狹窄的病人會不同程度出現頭暈、耳鳴、思維反應遲緩、認知水平降低等多種缺血性癥狀,如不及時治療,進而可引發缺血性腦卒中等[6]。對于顱內動脈狹窄的治療,除積極控制血壓、血糖、血脂,積極改變生活方式外[3],改善局部血流、抗凝、抗炎等綜合治療也非常重要。對于顱內動脈狹窄的評價,TCD、高分辨磁共振成像、數字減影血管造影等均是良好的檢測手段[7-9]。

丁苯酞化學名為3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮,俗稱芹菜甲素,是芹菜揮發油的主要成分,也是我國自主研發的新藥,有注射劑和軟膠囊兩個劑型,具有抗血栓形成及抗血小板聚集、保護線粒體和神經元細胞、抗炎抗氧化、促進神經再生等多重功效,已用于缺血性腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化癥等多種神經系統性疾病的治療[10-11]。

本研究結果顯示,與對照組相比,觀察組rCBF 升高(P＜0.05),rMTT、rTTP 降低(P＜0.05),表明腦組織局部循環障礙的改善更為明顯,供血區的灌注明顯增加。兩組rCBV 均無明顯改變,推測是腦血管自身調節所致,雖然責任病變狹窄得到改善,血流量增加,但原來代償性增加的毛細血管減少,故總的血容積變化不明顯。鄔剛等[12]研究顯示,腦梗死急性期病人加用丁苯酞注射液治療2 周后,rCBF、rCBV 提高,rMTT降低,也反映了丁苯酞注射液可以提高腦梗死急性期病人病灶區域的腦血流灌注水平[12]。其rCBV 變化與本研究不同,是否與用藥劑型及病人不同有關,有待進一步研究。腦血流速度的變化能準確反映腦血流量變化,TCD 通過測定血流速度和血管PI 可以反映病人血流動力學和血管變化,PI 同時可反映顱內血管的彈性、順應性和血管阻力。本研究結果顯示,與對照組比較,觀察組ACA、MCA、PCA、VA、BA血流速度加快(P＜0.05),PI 降低(P＜0.05),提示腦血管阻力降低,腦灌注及腦血流量增加,即顱內動脈狹窄得到一定程度的改善,與CTP 的結果吻合,也與多項研究結果[13-14]一致。腦動脈的側支循環包括三級,一級為Willis 環,二級包括眼動脈、軟腦膜側支等,三級為新生血管。腦血管閉塞后首先開放前交通動脈和后交通動脈,即一級側支循環;當血流壓力難以滿足遠端供血時,開放二級側支,如供血仍不能得到滿足,機體才會開放三級側支循環。一級側支循環是腦血管狹窄和閉塞時的主要代償途徑。本研究中兩組病人均未出現二級、三級側支循環,表明開放一級側支循環可以滿足供血需求。觀察組一級側支循環開放數目明顯多于對照組(P＜0.05),也間接表明該組腦灌注改善更為明顯。尹麗鶴[15]研究顯示,口服丁苯酞軟膠囊可明顯提高腦梗死病人側支循環代償改善率及腦側支循環分級,一項綜述研究也認為,改善缺血腦組織微循環、增加梗死病灶區的側支血流是丁苯酞治療腦梗死的主要原因[16]。兩組不良反應發生率相近,表明丁苯酞軟膠囊安全性良好。然而,本研究為小樣本單中心研究,這一結論仍有待多中心、大樣本研究的進一步驗證。