新型冠狀病毒肺炎臨床診治進展

孫曉冉 辛運超 魏東 孫劍經 張林西

2019年12月，我國武漢地區陸續出現不明原因感染肺炎病例。2020年1月，我國科學家鑒定這些肺炎病例是由一種新型的冠狀病毒引起的。隨后，WHO將這種病毒命名為新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2），其引起的疾病稱為新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019,COVID-19）。SARS-CoV-2具有傳染性強、傳播范圍廣等特點，雖然國內已取得明顯防疫成果，但仍應高度警惕海外輸入性病例。本文對最新的COVID-19研究進展作一綜述，以期為更好地認識SARS-CoV-2、更有效地防控疫情提供幫助。

1 病原學基礎及發病機制

冠狀病毒科由 α、β、γ、δ等 4個屬組成。γ、δ屬宿主主要為鳥類和魚類，而α、β屬主要感染哺乳類動物[1]。目前發現的、能感染人類而引起呼吸道疾病的冠狀病毒有6種，其中包括僅引起輕微癥狀的4種冠狀病毒（HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和 HCoV-HKU1）和引起致命癥狀的2種冠狀病毒[嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）][2]。經測序發現，SARS-CoV-2與SARS-CoV、MERS-CoV一樣，均屬于β冠狀病毒譜，但同源性與后兩者均不足90%[3]，因此被認為是感染人類的第7種冠狀病毒。冠狀病毒的基因組表達有相似之處，其致病性與表面結構蛋白表達有關，主要包括刺突蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣殼蛋白（N），病毒通過S1、S2亞基與宿主細胞膜上特異性受體結合并引發疾病。研究發現，SARS-CoV與血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體結合，主要感染纖毛支氣管上皮細胞和Ⅱ型肺泡細胞，MERS-CoV與CD26受體結合[4]。SARS-CoV-2與SARS-CoV在基因序列水平上同源性約為80%，同樣以ACE2受體方式進入宿主細胞，且其S蛋白與ACE2的結合強度是SARS-CoV的10～20倍，這為SARSCoV-2較SARS-CoV傳染性更強、傳播范圍更廣提供了理論基礎。ACE2主要表達于肺泡Ⅱ型上皮細胞。最新研究發現，COVID-19患者心肌細胞、腎小管上皮細胞、消化道上皮細胞中均有ACE2高表達，提示SARSCoV-2除了感染呼吸系統外，也可能感染循環系統、泌尿系統、消化系統等[5]。

冠狀病毒除直接導致肺損傷外，還會產生促炎細胞因子，如 IL-2、IL-7、IL-10、趨化因子-10（IP-10）、人單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、粒細胞集落刺激因子（G-SCF）等[6-7]，引發細胞因子風暴，發生炎癥反應；大量的細胞因子及激活的免疫細胞在肺泡內聚集，導致肺毛細血管及上皮細胞彌漫性滲出損傷，黏液聚集、肺透明膜形成，導致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），加劇呼吸衰竭。重癥患者可誘發全身性炎癥反應（SIRS），或進一步發展為不受控制的多器官功能衰竭（MOF），這是COVID-19重癥患者死亡的重要原因[8-11]。另有研究表明，COVID-19患者外周血中CD4+和CD8+細胞數量減少，但均處于過度激活狀態，且病理檢查結果提示CD8+細胞內含有高濃度的細胞毒性顆粒。這一點與SARS-CoV攻擊人的免疫系統十分相似，也是重癥患者病情進展迅速的重要原因。因此，對于重癥患者的有效識別及早期干預治療是控制病情惡化的關鍵。

2 流行病學

2.1 傳染源 我國COVID-19疫情暴發后，大部分病例發生在湖北地區，且86%的患者具有疫情高發地區有關的暴露史。學者提取SARS-CoV-2的基因序列發現，其與蝙蝠冠狀病毒基因RaTG13高度一致，且與蝙蝠冠狀病毒的同源性為96%，推測SARS-CoV-2可能起源于蝙蝠，中華菊頭蝠是最有可能的自然宿主[12]。研究發現，在穿山甲中分離出的冠狀病毒與SARS-CoV-2同源性達99%，提示穿山甲可能是SARS-CoV-2的中間宿主[13]。就目前情況來看，COVID-19疫情在全球200多個國家全面暴發，許多病例并無中國確診病例接觸史，其來源需進一步調查。該病的傳染源主要為COVID-19患者，此外，無癥狀感染者或處于疾病潛伏期的患者也攜帶SARS-CoV-2。研究發現，無癥狀患者攜帶病毒量與有癥狀患者攜帶病毒量基本相當，無癥狀或輕癥患者至少有5 d可從口咽中檢測出SARS-CoV-2，或可成為傳染源[14-15]。研究證實，COVID-19患者痊愈出院后復查SARS-CoV-2核酸可能陽性，提示恢復期患者可能也有一定的傳染性，但對于恢復期患者的傳染性、致病機制、病程特點仍有待更多研究證實。相比SARS-CoV而言，SARSCoV-2具有更強的傳播力；因此，應采取更嚴格的篩查隔離等防控措施。

2.2 傳播途徑 SARS-CoV-2主要感染纖毛支氣管上皮細胞和Ⅱ型肺泡細胞；因此，經呼吸道飛沫傳播和接觸傳播是最主要的傳播方式，載有SARS-CoV-2的飛沫或被SARS-CoV-2污染過的手觸摸口鼻很容易使病毒進入呼吸道誘發感染。另外，眼結膜暴露于SARS-CoV-2也會導致感染[16]。根據COVID-19診療方案（試行第六、七版），氣溶膠傳播也是可能的傳播方式之一。在封閉的環境中，若長時間暴露于高濃度氣溶膠則存在經氣溶膠傳播的可能。醫務人員在進行氣管插管、采集咽式子、吸痰等高危操作時，經氣溶膠傳播感染的可能性較大。個別COVID-19患者首發癥狀為消化系統表現，目前全球多個研究團隊在COVID-19患者的糞便中檢測到SARS-CoV-2核酸陽性。鐘南山院士團隊也表示，能夠從感染者糞便及尿液中分離到活體病毒，故糞口傳播也是可能的傳播方式之一[17]。這與胃腸道上皮細胞中ACE2高表達的現象一致。值得注意的是，糞便或尿液中SARSCoV-2污染環境具有引發接觸傳播或氣溶膠傳播的可能。另外，SARS-CoV-2感染者血清中可分離出病毒，感染的產婦或可通過分泌物感染嬰兒。有報道稱，新生兒出生30 h后咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測呈陽性，提示SARS-CoV-2可能通過母嬰傳播造成，但目前關于新生兒感染支持母嬰傳播的證據還不充分，母嬰傳播的可能性有待進一步證實[18]。

2.3 易感人群 有研究報道稱，SARS-CoV-2引起的肺炎病情并不比SARS-CoV和MERS-CoV導致的肺炎更重，但其具有更高的傳染性。早期對武漢地區COVID-19住院患者的流行病學調查結果顯示，男性、老人、免疫力低下者更容易感染，老人、合并基礎病者更易發展成重癥或出現合并并發癥[19]。兒童、嬰幼兒也有發病，但病情多數較輕。隨著樣本量的增加，小到剛出生的新生兒，大到100多歲的老人均有發病。可見，人群普遍易感。

3 臨床表現

3.1 癥狀與實驗室檢查 關于COVID-19患者早期臨床表現的研究結果顯示，發熱、干咳、全身無力、胸部不適為主要臨床表現，上呼吸道癥狀不突出，呼吸急促、肌肉酸痛也是重要的臨床表現，而頭痛、流涕、胸痛、精神錯亂較為少見。與SARS-CoV感染者相比，惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道表現不明顯[6-7]。美國報道的首例COVID-19患者表現出咳嗽、惡心、嘔吐和大便異常[20]。臨床上還會有其他不典型癥狀出現，因此，及時發現、診斷與隔離才能有效切斷傳播途徑。在實驗室檢查方面，患者發病早期外周血WBC可正常或減少，淋巴細胞數量減少，乳酸脫氫酶升高，CRP升高，嚴重患者可出現心肌激酶、心肌激酶同工酶升高。有文獻報道心肌酶升高可提示患者病情嚴重且有惡化傾向[13]。另外，COVID-19患者血清中IL-2、IL-6水平明顯升高，重癥患者可出現IL-6、TNF-α、干擾素γ等細胞因子明顯升高，提示病情重、預后差[21]。

3.2 CT表現 與SARS-CoV相比，SARS-CoV-2引起的肺纖維化及肺實變較輕，而炎性滲出較重。病毒侵入支氣管上皮細胞后誘發感染，引起肺泡和間質出血、水腫，肺泡內透明膜形成。炎性介質及細胞因子的大量釋放使滲出物增多，造成彌漫性肺損傷，嚴重者可進展為“白肺”。COVID-19患者的病灶多分布于雙下肺的外帶及胸膜下，少數沿血管、支氣管分布[22]。早期對部分患者CT影像學表現研究顯示，25%表現為單側肺炎，75%表現為雙側肺炎，且所有肺葉受累的患者占多數[23]。在形態學特征方面，早期因肺毛細血管擴張、充血，肺泡透明膜形成，胸部CT多表現為斑片狀的磨玻璃影，部分病例可有網格影、結節影或條索影；進展期因大量炎性滲出導致肺泡及間質水腫加重，肺泡融合，CT表現為大片融合實變影；而在重癥期，以雙肺彌漫磨玻璃影及肺實變多見，可見肺纖維化[20，24]。恢復期表現為肺實變吸收，呈稀疏云霧狀，大片狀陰影向纖維化演變。當然，病毒性肺炎在影像學上表現相似，最終診斷還要依靠病史、流行病學及病原學等診斷。

3.3 病理表現 COVID-19不同時期的病理表現不同[25-26]。早期為肺間質炎，表現為支氣管壁及周圍、肺泡壁等間質充血、水腫，少量淋巴細胞、單核細胞浸潤，肺泡腔內一般無滲出。進展期為滲出性炎，以肺泡受累為主，出現由漿液、纖維蛋白、紅細胞、巨噬細胞組成的滲出物，在肺泡內呈膜狀，肺透明膜形成。重癥期為纖維素性炎，肺上皮細胞因炎癥變性壞死脫落，纖維母細胞增生形成纖維機化性肺炎。恢復期表現為炎癥吸收，肺泡內滲出物被液化、吸收，也可能機化形成肺纖維化。繼發細菌感染者可在肺泡及間質中觀察到中性粒細胞浸潤。SARS-CoV-2除了對肺組織的直接損傷外，還可以介導免疫反應，誘發細胞因子風暴，進而波及機體的各個組織和器官，使其產生免疫病理反應。此外，COVID-19患者常伴有淋巴細胞減少，推測病毒可能攻擊免疫系統，誘發機體免疫失衡或免疫缺陷，這是重癥患者發生多器官功能障礙的病理機制。

4 藥物治療

WHO指出，目前尚無治療或預防COVID-19的特效藥[27]。COVID-19的治療原則包括一般治療、緩解癥狀、器官保護與支持治療、基礎病治療、預防并發癥等。我國目前多采用現代化醫學抗病毒治療與傳統醫學治療相結合的方法。

4.1 抗病毒治療 α-干擾素具有廣譜的抗病毒作用，可以在病毒復制的不同階段發揮效果。α-干擾素曾被應用于嚴重急性呼吸綜合征（SARS）及中東呼吸綜合征（MERS）的治療。自2003年至今，國內外多項研究報道指出，α-干擾素具有抗病毒作用，可以使流行性感冒患兒肺部炎癥得到改善，臨床效果明顯[28-29]。洛匹那韋/利托那韋最初用來治療人類免疫缺陷病毒（HIV）的感染，兩藥聯合使用能夠提高洛匹那韋的半衰期，洛匹那韋通過阻斷Gag-Pol聚蛋白分裂，產生不成熟的、無感染性的病毒顆粒發揮抗病毒作用，利托那韋可使HIV在新的感染周期無法生存。洛匹那韋/利托那韋曾被應用于SARS和MERS患者。因SARS-CoV-2與SARS-CoV基因序列極其相似，洛匹那韋/利托那韋被推薦用于COVID-19患者的治療，值得注意的是洛匹那韋/利托那韋適用于COVID-19患者的早期，并應警惕其副反應及與其他藥物聯用的不良反應。磷酸氯喹是一種抗瘧疾的藥物，在臨床上已應用70余年，具有經濟、安全等優點，目前研究發現氯喹也具有抗阿米巴、調節免疫、廣譜抗病毒的作用。磷酸氯喹可通過提高溶酶體內pH，阻止病毒與細胞融合，從而阻斷病毒感染人體細胞，在病毒進入細胞后還可以發揮抗病毒作用[30]。利巴韋林是一種嘌呤核酸類似物。研究證實，利巴韋林可降低SARS患者病死率及氣管插管的比例，對MERS-CoV感染也有一定的療效[31-32]。COVID-19疫情發生后，利巴韋林被用于抗SARS-CoV-2的治療，發現該藥可在病毒進入細胞后發揮作用，同時也在體外研究中得到證實[30]。

4.2 傳統中藥治療 在以往病毒感染性疾病的治療中，中成藥起到了重要作用。不同時期可給予不同治療方案，臨床觀察期可給予中成藥口服，如連花清瘟膠囊[33]、雙黃連口服液、金銀花湯劑、疏風解毒膠囊等；臨床治療期推薦給予注射液，如喜炎平注射液、痰熱清注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液等。

4.3 其他 抗菌藥物的應用需要慎重，對于合并細菌感染的患者應合理選擇抗生素治療。激素用于重癥患者的治療也存在爭議。SARS-CoV-2感染的重癥患者可通過IL-6等免疫細胞因子形成炎癥風暴，造成肺部及全身重癥免疫損傷，而托珠單抗可有效阻斷IL-6，有望阻斷炎癥風暴，但其安全性及有效性有待進一步臨床研究證實。COVID-19新藥研發是一個漫長的過程，基于國內外研究，針對體外抗SARS-CoV-2有效的藥物有望用于COVID-19患者的治療，這些藥物包括瑞德西韋、磷酸氯喹、阿比多爾、達蘆那韋、法匹拉韋等。另外，既往研究表明，恢復期血漿治療可降低流行性感冒和SARS-CoV感染的重癥患者病死率[34]，它也可作為COVID-19的特異性治療手段，但必須選擇適合的時機，警惕具有較高的抗體滴度。

5 小結

COVID-19是一種新型傳染病，嚴重影響了人類健康和社會發展。針對其傳播途徑，應積極尋找傳播源頭，控制傳染源，才能有效切斷傳播途徑，阻止疫情進一步發展。在治療方面，目前并沒有針對COVID-19的特效藥。新藥研發是一個長期又復雜的過程，目前在既往有效的抗病毒治療方案及更多的支持治療基礎上，正專注于新藥及疫苗研發中。