腦微出血與步態(tài)障礙的中西醫(yī)研究進(jìn)展

李佳怡，張倫忠

近年來，人口老齡化日趨嚴(yán)重，跌倒已成為65歲以上老年人受到意外傷害的首要病因。其中，步態(tài)和平衡障礙(占17%)作為第二大原因(環(huán)境為第一大原因，占31%)成為當(dāng)前急需重視和解決的問題[1]。腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)為腦內(nèi)小血管、微血管發(fā)生病變所致的一系列臨床、影像、病理綜合征，可引起步態(tài)障礙，并已成為導(dǎo)致步態(tài)障礙的重要原因。按影像學(xué)表現(xiàn)腦小血管病可分為腦白質(zhì)高信號(white matter hypertensity，WMH)、腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)、腦微出血(cerebral microlbeeds，CMBs)等[2]。既往關(guān)于WMH、LI與步態(tài)的研究較多，有研究證明，CMBs與步態(tài)間也存在相關(guān)性[3]。CMBs致步態(tài)障礙的具體機(jī)制尚不明確，西醫(yī)認(rèn)為CMBs與高血壓性血管損害和淀粉樣變性有關(guān)，二者可能通過直接損傷與步態(tài)相關(guān)的大腦區(qū)域、傳導(dǎo)通路致病，或通過影響認(rèn)知，間接導(dǎo)致步態(tài)障礙；中醫(yī)認(rèn)為CMBs病位在腦，與肝脾腎關(guān)系密切，病理因素主要為風(fēng)痰瘀。本研究對CMBs的中西醫(yī)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 CMBs病理機(jī)制

CMBs致步態(tài)障礙的具體機(jī)制尚不明確，西醫(yī)認(rèn)為CMBs與高血壓性血管損害和淀粉樣變性有關(guān)。CMBs的病理本質(zhì)為腦內(nèi)的小血管、微血管破裂或滲漏導(dǎo)致含鐵血黃素或吞噬含鐵血黃素的單核細(xì)胞、鐵蛋白、脫氧血紅蛋白等沉積在微小血管周圍[4]。高血壓性動脈血管病與腦小血管病病因分型中的小動脈硬化型相吻合，病理過程主要為脂質(zhì)沉積導(dǎo)致動脈硬化，進(jìn)一步累及小動脈、微動脈，致微小血管硬化，當(dāng)形成微血管瘤破裂后，血液成分漏出，隨后被分解成微小集合灶，包括含鐵血黃素及吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞等，形成CMBs病灶。一項(xiàng)CMBs危險因素的臨床研究得出，CMBs組病人中合并高血壓的比例高達(dá)73%，可見高血壓與CMBs有著不可分割的聯(lián)系，高血壓血管損害在CMBs的形成中發(fā)揮了重要作用[5]。淀粉樣變性的病理過程為淀粉樣蛋白在軟腦膜間隙、皮質(zhì)等部位的微小血管壁上進(jìn)行性聚集，血管周圍或跨血管壁的慢性炎性和纖維素樣壞死，最終導(dǎo)致微動脈瘤、血管壁同心性裂開導(dǎo)致CMBs，其中，血管壁的厚度也在一定程度上影響CMBs的數(shù)量[6]。

除此之外，有研究表明，遺傳會對CMBs的形成造成影響。遺傳基因中的載脂蛋白E(ApoE)參與受體介導(dǎo)的β淀粉樣蛋白(Aβ)的細(xì)胞清除和細(xì)胞外液的血管周圍引流過程。CSVD的嚴(yán)重程度與血管壁ApoE和血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞Aβ的發(fā)生有關(guān)，CSVD的存在導(dǎo)致血漿蛋白漏入腦內(nèi)，廣泛的Aβ沉積破壞了毛細(xì)血管的基底膜，導(dǎo)致整個大腦皮層的微循環(huán)紊亂[7]。Vernooij等[8]研究證明，ApoEε2和ε4 與腦淀粉樣變性的嚴(yán)重程度相關(guān)，可促進(jìn)腦葉區(qū)CMBs的形成；血清總膽固醇水平與CMBs呈負(fù)相關(guān)。也有研究得出，超敏C反應(yīng)蛋白等炎性標(biāo)志物也參與了CMBs的形成[9]。

2 CMBs與步態(tài)障礙

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)機(jī)制 正常步態(tài)是由中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肌肉骨骼肌系統(tǒng)等共同配合完成的。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)為步態(tài)產(chǎn)生的高級系統(tǒng)，負(fù)責(zé)發(fā)布步態(tài)指令。正常情況下，步態(tài)過程是依靠大腦皮層—基底節(jié)—腦干—脊髓—肌肉群的傳導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)的，步態(tài)指令由大腦皮層運(yùn)動功能區(qū)發(fā)出，將運(yùn)動信息傳遞至基底節(jié)，基底節(jié)解除對中腦步態(tài)相關(guān)區(qū)域的抑制性控制，進(jìn)而將步態(tài)信息發(fā)送到脊髓，脊髓產(chǎn)生的步態(tài)經(jīng)下運(yùn)動神經(jīng)元傳至與步態(tài)相關(guān)肌肉群，再整合視覺系統(tǒng)、前庭功能系統(tǒng)、感覺系統(tǒng)共同完成步態(tài)與平衡[10]。當(dāng)傳導(dǎo)通路和平衡系統(tǒng)任一部位受到損害時，都可能出現(xiàn)步態(tài)與平衡障礙。

CMBs的相關(guān)病理機(jī)制中，與高血壓性血管損害相關(guān)的CMBs主要分布在腦深部/幕下，如腦干、丘腦、基底節(jié)、小腦等，而與淀粉樣變性相關(guān)的CMBs則分布于腦葉區(qū)，以枕葉為主[11]。CMBs可直接損害參與步態(tài)與平衡形成過程的相關(guān)部位而致步態(tài)障礙。多項(xiàng)研究表明，CMBs的部位和數(shù)目可對步態(tài)產(chǎn)生不同的影響。在一項(xiàng)對485例老年人的步態(tài)評估試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在基底節(jié)區(qū)和丘腦的CMBs與步長變短、計(jì)時起立行走測試用時延長、步態(tài)評估量表(Tinetti)評分降低相關(guān)；調(diào)整腦白質(zhì)高信號體積和腔隙性腦梗死數(shù)量等因素后，額、顳葉和基底節(jié)區(qū)CMBs與跨步長縮短有關(guān)，額葉CMBs與步速減緩有關(guān)；CMBs數(shù)量與跨步長呈負(fù)相關(guān)，與雙足支撐相百分比提高呈邊緣相關(guān)[3]。國內(nèi)一項(xiàng)對80歲以上老年人的研究顯示，CMBs數(shù)目和部位均對步態(tài)產(chǎn)生影響，將年齡、腦白質(zhì)高信號、腔隙性腦梗死等作為影響因素進(jìn)行相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，CMBs數(shù)量與步長、步寬、Tinetti評分及起立行走測試用時存在相關(guān)性；與步速的相關(guān)性處于統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界值，與步頻無明顯相關(guān)性；將CMBs部位按腦葉、深部和幕下劃分，腦葉和深部CMBs與Tinetti評分及起立行走測試存在相關(guān)性，與步長、步寬呈負(fù)相關(guān)，與步頻、步速無明顯相關(guān)性；幕下CMBs與步態(tài)障礙無明顯相關(guān)性[12]。由此可得，兩種機(jī)制下出現(xiàn)的CMBs均與步長變短、Tinetti評分降低和計(jì)時起立行走測試用時延長有關(guān)；與淀粉樣變性相關(guān)的CMBs還可引起步速的降低；CMBs數(shù)量與跨步長、雙足支撐百分比、步長、步寬、Tinetti評分、計(jì)時起立行走測試有關(guān)，數(shù)量越多，越容易導(dǎo)致步態(tài)障礙。

前額葉的運(yùn)動功能區(qū)受損也會增加跌倒風(fēng)險，主要表現(xiàn)在注意力、執(zhí)行能力方面[13]。注意力和執(zhí)行能力均為認(rèn)知功能的指標(biāo)，認(rèn)知功能存在障礙也會導(dǎo)致步態(tài)障礙。多項(xiàng)研究已證實(shí)，CMBs與認(rèn)知功能間存在相關(guān)性，可表現(xiàn)為執(zhí)行能力的減弱和注意力下降等[14-15]。對老年人而言，認(rèn)知障礙與步態(tài)障礙往往相互伴行，近年來，對認(rèn)知與步態(tài)之間互相關(guān)系的研究也越來越多，一項(xiàng)對老年人步態(tài)與認(rèn)知關(guān)系的專題報道指出，執(zhí)行功能中控制、刷新、轉(zhuǎn)換和工作記憶都與全身性的運(yùn)動能力明顯相關(guān)，加工速度和注意力、運(yùn)動能力中的平衡功能有關(guān)[16]。也曾有研究表明，與皮層CMBs相關(guān)的的淀粉樣變性更是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的獨(dú)立預(yù)測因子[6]。一項(xiàng)對AD病人的觀察發(fā)現(xiàn)，病人在單重、雙重任務(wù)測試時，步長、步速呈下降趨勢，增加了病人的跌倒風(fēng)險，而步高、雙支撐相則無明顯變化[17]。隨著病情的進(jìn)展，中晚期AD病人主要表現(xiàn)為額葉病變步態(tài)，即步長縮短、步速減慢、跨步時間變異及轉(zhuǎn)向過程中表現(xiàn)的猶豫[18-19]。結(jié)合步態(tài)在AD中的發(fā)展及表現(xiàn)，步態(tài)已逐漸成為評估認(rèn)知功能障礙的一個潛在指標(biāo)[20]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，認(rèn)知功能受損與腦葉、基底節(jié)、丘腦的腦組織受損有關(guān)，而不同部位的腦組織損傷表現(xiàn)出不同的認(rèn)知功能障礙，如腦葉、丘腦的微出血可表現(xiàn)出定位障礙，腦葉微出血又可表現(xiàn)出執(zhí)行功能障礙[21]。不論是定位障礙還是執(zhí)行功能障礙，都會進(jìn)一步導(dǎo)致步態(tài)障礙。由步態(tài)表現(xiàn)在認(rèn)知功能障礙中的作用可推測步態(tài)與認(rèn)知之間必然存在某種聯(lián)系或是相同的病理過程，如認(rèn)知障礙中的執(zhí)行功能、注意力影響步態(tài)完成等。CMBs通過影響認(rèn)知功能的注意力和執(zhí)行力而進(jìn)一步影響步態(tài)與平衡。

2.2 中醫(yī)相關(guān)病機(jī) CMBs歸屬于中醫(yī)“中風(fēng)”的范疇，其病位在腦，與腎、脾、肝三臟關(guān)系密切，病理因素主要包含風(fēng)、痰、瘀等。究其根本為本虛標(biāo)實(shí)，腎、肝、脾虛為本，風(fēng)、痰、瘀為標(biāo)。

2.2.1 腎與腦 腎為先天之本，內(nèi)寓元陰、元陽。《素問·六節(jié)藏象論》中云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”腎為人體之根本，腎藏精，精化氣。腎氣為生氣之源，是生命力活動的原動力，具有推動人體生長發(fā)育、促進(jìn)人體生殖機(jī)能、防御外邪入侵的功能。正如《圖書編·養(yǎng)腎法言》中言：“腎在諸臟為最下，屬水藏精。蓋天一生水，乃人生身之本，立命之根也。”腎和腦關(guān)系密切，主要體現(xiàn)在3個方面，即化生關(guān)系，結(jié)構(gòu)、經(jīng)絡(luò)間形成聯(lián)系及升降互濟(jì)[22]。腦髓的生成依賴于腎氣化生，腎中陰陽化生腎氣，腎藏精，精氣化生髓，而聚于腦。腎生髓，髓上匯集于腦，下延伸為脊髓，即“腎主骨生髓”，腎通過脊髓與腦直接溝通；再者，腎與膀胱相表里，膀胱經(jīng)可直達(dá)腦而絡(luò)腦。腎與腦升降互濟(jì)，腦居于上，腎位于下，因髓的生成需要靠腎中精氣滋養(yǎng)，腎之陰水上潤腦竅，同時，腎的水液代謝氣化同樣需要腦的升提和固攝。腎與CSVD所致步態(tài)障礙的關(guān)系，即腎生髓不足，腦髓失養(yǎng)，腦不能正常發(fā)揮生理功能，如《醫(yī)經(jīng)精義》：“蓋髓者，腎精所生，精足則髓作。髓在骨內(nèi)，髓作則骨強(qiáng)，所以能作強(qiáng)，而才力過人也。精以生神，精足神強(qiáng)，自多伎巧。髓不足者力不強(qiáng)，精不足者智不多。”若腦髓不足，則力不足與維持運(yùn)動，智不足以思考問題。

2.2.2 脾與腦 《醫(yī)宗必讀》記載：“一有此身，必資谷氣。谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調(diào)于五藏而血生，而人資之以為生者也。故曰后天之本在脾。”此為脾為后天之本，氣血生化之源。脾為后天之本，主要體現(xiàn)在脾主運(yùn)化，將人體攝入的食物轉(zhuǎn)化為水谷精微以補(bǔ)充先天之本，促進(jìn)生長發(fā)育，促進(jìn)腦髓生成。《素問·經(jīng)脈別論》記載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺。”脾主升清，脾氣上升，將運(yùn)化的水谷精微，向上傳輸?shù)筋^目、心肺等，維持清陽在上，腦竅清醒。若清陽不升，則會出現(xiàn)頭暈。脾與肢體運(yùn)動更是有直接聯(lián)系，脾主肌肉、四肢，將水谷精微運(yùn)輸至四肢肌肉，使四肢靈活，肌肉厚實(shí)，為運(yùn)動與步態(tài)提供前提。如《太平圣惠方·治脾臟中風(fēng)諸方》指出：“夫脾氣虛弱，肌肉不實(shí)，腠理開疏，風(fēng)邪乘虛入于足太陰之經(jīng)。”

2.2.3 肝與腦 所謂肝腎同源，腎與腦聯(lián)系密切，肝與腦也存在不可分割的聯(lián)系。古代醫(yī)家早就提出“肝腎同源于腦”的觀點(diǎn)。錢鏡湖更在《辨證奇聞》中論述“腦氣不足治在肝”“蓋目之系，下通于肝，而上實(shí)屬于腦。腦氣不足，則肝之氣應(yīng)之，肝氣太虛，不能應(yīng)腦……治之法，必須大補(bǔ)其肝氣，使肝足以應(yīng)腦，則肝氣足而腦氣亦足也。”肝與運(yùn)動也是密不可分的，正如《素問·五藏生成篇》：“故人臥血?dú)w于肝。肝受血而能視，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能攝。”可見運(yùn)動正常與否，需肝、血的共同調(diào)節(jié)。肝主筋，肝之氣血充足，筋脈得養(yǎng)，則運(yùn)動靈活；肝藏血，人體在靜息時將多余血儲存在肝臟中，活動時，肝釋放多余血液供應(yīng)人體運(yùn)動。此外，肝與腦病中“中風(fēng)”關(guān)系密切，中風(fēng)分為外風(fēng)和內(nèi)風(fēng)，所謂內(nèi)風(fēng)即為肝風(fēng)內(nèi)動。

2.2.4 風(fēng)與腦 風(fēng)為百病之長，《素問·太陰陽明論》記載：“傷于風(fēng)者，上先受之”“巔高之上，唯風(fēng)可到”都提示風(fēng)邪可引起腦病。頭為諸陽之會，風(fēng)為陽邪，二者同為陽，同氣相求，風(fēng)邪則易于傷于頭面。風(fēng)又有外風(fēng)、內(nèi)風(fēng)之分，外風(fēng)通常指六淫中的風(fēng)邪，陶漢華教授曾通過大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死等CSVD多有受風(fēng)著涼病史，風(fēng)襲腦絡(luò)，導(dǎo)致腦絡(luò)一過性收縮、痙攣，影響絡(luò)脈結(jié)構(gòu)，風(fēng)邪入絡(luò)，阻礙氣血運(yùn)行，導(dǎo)致氣血失衡，絡(luò)脈功能失調(diào)，這正是外風(fēng)侵襲腦絡(luò)的病機(jī)所在[23]。清代吳謙也提出：“風(fēng)從外中傷肢體，痰火內(nèi)發(fā)病心宮，體傷不仁與不用，心病神昏不言語”。內(nèi)風(fēng)即肝風(fēng)，《臨證指南醫(yī)案·中風(fēng)》云：“精血衰耗，水不涵木……肝陽偏亢，內(nèi)風(fēng)時起。”正對應(yīng)“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”。肝風(fēng)內(nèi)動是肝腎虧虛，肝陰不能制約肝陽而亢于上所致，臨床多表現(xiàn)為震顫、眩暈欲仆等。

2.2.5 痰瘀與腦 腦病所包含的致病因素中，不外乎痰、瘀兩大因素，痰和瘀常伴行而發(fā)，皆為津液運(yùn)化失常的產(chǎn)物。 CSVD類似于中醫(yī)中的絡(luò)病，絡(luò)病具有“易滯易瘀”的病機(jī)特點(diǎn)[24]。瘀血在CSVD所致步態(tài)障礙中的作用則主要為瘀血阻滯于腦絡(luò)中與控制運(yùn)動的相關(guān)區(qū)域及四肢筋脈，如《靈樞·邪客》中云：“真氣之所過，血絡(luò)之所游。邪氣惡血，固不得住留。住留則傷筋絡(luò)骨節(jié)；機(jī)關(guān)不得屈伸，故病攣也。”筋脈不通而步態(tài)運(yùn)動受阻。

3 CMBs所致步態(tài)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)

CMBs所致步態(tài)障礙的診斷主要依靠步態(tài)異常的具體表現(xiàn)及影像學(xué)檢查來確定。步態(tài)異常需相關(guān)量表加以評估，目前常用的量表有Berg平衡量表、Tinetti量表、起立行走試驗(yàn)等。Berg平衡量表包含多項(xiàng)平衡測定，分值為0～56分，0～20分提示平衡功能差，病人需要乘坐輪椅；21～40分提示有一定平衡能力，病人可在輔助下步行；41～56分說明平衡功能較好，病人可獨(dú)立步行，小于40分提示有跌倒的危險。Tinetti量表包括平衡和步態(tài)測試兩部分，滿分28分，其中平衡測試包含9個項(xiàng)目，滿分16分，步態(tài)測試包含8個項(xiàng)目，滿分12分。Tinetti量表測試一般要15 min，得分少于24分，表示有平衡功能障礙；少于15分，表示有跌倒的危險性。起立行走試驗(yàn)為完成既定動作過程時間的測定，完成時間在20～29 s時，提示活動不穩(wěn)定；大于30 s時則存在活動障礙。做出相應(yīng)評估后結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)來診斷此病。用于檢測CMBs的影像手段主要為顱腦核磁共振成像技術(shù)(MRI)，MRI成像序列中的T2＊梯度回波序列(T2＊-GRE)和磁敏感加權(quán)成像序列(SWI)，尤其是SWI，已逐漸成為檢測CMBs的標(biāo)準(zhǔn)序列[25]。SWI是一種利用各種物質(zhì)間磁敏感不同而成像的無創(chuàng)快速的磁共振成像技術(shù)，CMBs為含鐵血黃素沉積，通過引起磁場不均勻變化產(chǎn)生相位差異。近年來，Greenberg 等[11]提出了CMBs的診斷共識：①病灶形態(tài)呈圓形或卵圓形；②邊界清楚；③體積較小，一般直徑為2～10 mm；④病灶邊緣至少有1/2被周邊腦實(shí)質(zhì)包繞；⑤常規(guī)T1、T2 序列一般很難顯示病變；⑥應(yīng)除外腦外傷所致彌漫性軸索損傷可能；⑦除外其他具有相似影像學(xué)表現(xiàn)的情形(如小的血管流空、鈣化灶或海綿狀血管瘤)。SWI雖應(yīng)用廣泛，但仍存在缺陷，其對鐵沉積疾病、鈣化類疾病難以區(qū)分，或許需要聯(lián)合其他檢查才能確定病灶，如顱腦CT。近期有研究提出，定量磁敏感圖(QSN)在診斷CMBs中檢出率優(yōu)于SWI，不過目前國內(nèi)對該技術(shù)應(yīng)用相對較少，隨著該技術(shù)的發(fā)展，或許會成為檢測CMBs的主要手段[26]。

4 總結(jié)與展望

目前關(guān)于CMBs與步態(tài)和平衡障礙的具體病理機(jī)制尚不明確，主要與高血壓血管損害及淀粉樣變性等直接導(dǎo)致與運(yùn)動相關(guān)區(qū)域發(fā)生病變有關(guān)，除此之外，認(rèn)知與步態(tài)的關(guān)系也提示認(rèn)知障礙可間接導(dǎo)致步態(tài)障礙，尚需前瞻性研究來證實(shí)認(rèn)知功能中執(zhí)行力和注意力對步態(tài)的具體影響，進(jìn)而通過認(rèn)知障礙提前預(yù)測步態(tài)障礙。針對步態(tài)障礙，盡早識別及預(yù)防是關(guān)鍵，對表現(xiàn)出步態(tài)障礙的病人，要及時做好步態(tài)評估并完善相關(guān)影像學(xué)檢查來確診。治療方面尚無具體措施，仍需完善相關(guān)病理機(jī)制并制定相應(yīng)措施，從而預(yù)防步態(tài)障礙，降低老年人跌倒的發(fā)生率。