血壓晝夜節律與靶器官損害的關系研究

李 哲，范春雨，唐殿龍

因外界環境和內部因素的影響，人體血壓在24 h內呈現出“長柄勺形”曲線的波動節律，但在部分原發性高血壓病人中，血壓晝夜節律出現異常。相關臨床數據表明，血壓節律失調者比血壓節律正常者更易患心腦血管疾病，且死亡率更高。目前，血壓節律與靶器官損傷的報道并不多見，其影響及具體機制尚未明確，本研究就人體血壓晝夜節律與靶器官損害的關系做一綜述。

1 高血壓概述

高血壓是一種以動脈血壓持續升高為特征，可累及心、腦、腎及血管等重要器官使其功能衰竭的心血管綜合征，是臨床上患病率很高的一種慢性疾病[1]。在《2010年全球疾病負擔研究》的系統分析中，通過量化不同風險因素引起的疾病得出，在非傳染性疾病風險中，高血壓是全球領先的單一風險因素，是世界范圍內最重要的危險因素之一[2]。將血壓控制在良好水平，可使高血壓病人患冠心病、心力衰竭、心律失常、腦卒中、腎臟損害等疾病風險降低。

2 血壓節律

2.1 血壓節律的影響因素 可變性是血壓的基本特性之一，是人體適應所處環境變化的必要條件[3]?；谘獕旱倪@一特性，診室偶測血壓已不足以反映血壓的真實情況，此時動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)應運而生。ABPM可以監測人體血壓24 h的變化情況，能夠避免“白大褂高血壓”“隱匿性高血壓”及觀察誤差的局限性，更準確地了解血壓的變異性和節律變化，是診斷高血壓和評價療效及預后的重要工具。

2.2 血壓節律的機制 血壓呈現晝夜節律的機制目前尚未明確，已有研究表明，人體24 h血壓的波動受環境和生物學變化的共同影響，尤其受內源性節律的影響更加明顯[4]。可能的機制如下：①正常人體交感神經系統白天興奮、夜間降低，副交感神經系統夜間活性增加，這種平衡調節機制使白天血壓較高，夜間血壓適當降低，以保護心血管系統，故血壓晝夜節律的紊亂與自主神經系統調節失常有關[5]；②腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)存在明顯的晝夜節律變化。Cho等[6]在試驗中觀測到血漿醛固酮濃度、血漿腎素活性與晨峰血壓呈負相關；③生理狀態下，兒茶酚胺以及很多血管活性物質(如精氨酸加壓素、褪黑素、促腎上腺皮質激素等)的釋放也參與血壓節律的調節；④Ayala等[7]通過對糖尿病病人和非糖尿病病人血壓節律的一項橫斷面研究發現，糖尿病病人夜間睡眠時和清晨醒來后最初幾個小時的收縮壓明顯升高，得出胰島素抵抗與血壓晝夜節律變化有關的結論；⑤有研究發現血壓變化指標與血管舒張功能也密切相關，血壓下降與平滑肌細胞功能的受損獨立相關，另外，年齡、煙酒史、身體的活動狀態、降壓藥服用史等多重因素也參與血壓節律的調節[8-9]。

2.3 血壓節律的類型 正常血壓24 h的波動曲線類似“勺形”，呈現“雙峰一谷”的特點： 02：00～03：00時血壓水平最低，晨起活動后逐漸上升，06：00～09：00時達一高峰，此后逐漸下降，17：00～20：00時再次達到一個小高峰，然后血壓水平再次逐漸下降，夜間血壓往往比白天低10%～20%[10]。根據夜間血壓下降水平，血壓的節律類型可分為：杓型(夜間血壓下降率為10%～20%)、非杓型(夜間血壓下降率為0～10%)、超杓型(夜間血壓下降率>20%)、反杓型(夜間血壓升高)[11]。Salwa等[12]研究發現50%以上的高血壓病人存在血壓晝夜節律的異常，且夜間血壓下降情況與年齡呈負相關。相關研究已將24 h血壓模式的特異性評估為高血壓病人靶組織損傷的潛在來源和心腦血管事件的觸發因素。研究證明，各種急性心血管事件的發生在24 h內的明顯變化與血壓的晝夜節律密切相關[13]。

2.4 血壓節律的意義 隨著年齡的增長，人體血壓調節能力逐漸減退，在血壓有明顯波動時不能及時啟動血壓代償機制，呈現出明顯不同于正常血壓的特點。動脈血壓波動明顯、血壓節律的紊亂、收縮期血壓明顯升高、脈壓增大、血壓變異性增高等和心、腦、腎等靶器官損害密切相關，是影響病人預后的重要因素[14]。所以，如何恢復高血壓病人正常的血壓節律應該成為降壓治療的一個新靶點。

3 血壓節律與靶器官損害

3.1 血壓節律與心血管疾病

3.1.1 冠心病 冠心病是最常見的心血管疾病類型，而高血壓是冠心病最重要的獨立危險因素之一，相關研究表明，高血壓可使冠心病患病風險增加近20%[15]。目前研究認為，高血壓易引起動脈粥樣硬化的機制如下：隨首年齡的增長，血管彈性減弱，高血壓病人夜間血壓長期處于較高水平，血管負荷加重，造成血管內皮損傷，引發血管炎癥反應；高血壓病人多數合并脂質代謝紊亂、交感神經系統活性增強、RAAS系統過度激活等生理變化，進一步促進了動脈粥樣硬化的進展；心臟的高負荷加速了心肌重構和纖維化進程，易引起左室肥厚，使冠狀動脈血流儲備減少，進一步加重了心肌缺血[16-17]。流行病學研究已明確，高血壓是臨床上可干預的心血管危險因素。因此，預防冠心病的首要任務是對高血壓的干預[18]。

Hermida等[13]研究表明，夜間血壓水平是心血管風險的最佳預測因子，是藥物治療控制的重要目標。有研究顯示，夜間和日間收縮壓升高相同程度時，心血管死亡率分別增加21%和12%，提示夜間血壓沒有下降或不降反升的病人心血管風險增加更加明顯[19]。張威等[20]研究發現，52.7%的不穩定型心絞痛合并高血壓病人存在夜間血壓升高的現象，反杓型血壓使病人患不穩定型心絞痛風險增加1.53倍，而夜間血壓如果下降5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，則可使高血壓病人患心腦血管事件的風險降低17%。范曉涌等[21]通過監測血壓節律及冠狀動脈造影Gensini積分的研究發現，在高血壓人群中，Gensini積分超杓型和反杓型>非杓型>杓型，且多支病變者大多為超杓型和反杓型，進一步提示高血壓病人血壓節律的異常與冠狀動脈狹窄程度密切相關。Yan等[22]對于血壓節律的研究結果顯示，高血壓合并冠心病發生率在杓型、非杓型、反杓型組分別為26.6%、34.9%、47.4%，提示反杓型血壓病人心血管事件發生率最高，反杓型血壓可能是預測冠心病發病的一個獨立危險因素。國內外多數研究顯示，對于已經確診的冠心病病人，降壓本身的效果比特定的冠心病藥物更為有效[23]。

3.1.2 心律失常 器質性心臟病變容易誘發異常的心電活動，進而發生心律失常。湯春光等[24]通過臨床試驗發現，心律失常檢出率超杓型組和反杓型組>非杓型組>杓型組，但超杓型組和反杓型組比較差異無統計學意義，提示血壓節律的失調會加重心肌缺血，進而增加心律失常的發生率。

3.2 血壓節律與腦損害

3.2.1 腦卒中 高血壓是腦卒中的獨立危險因素之一，正常人的血壓節律變化是一種生理性的自我保護機制，晝夜節律消失的病人夜間血壓不能正常下降，長期高負荷使腦血管意外發生率明顯增加[25]。李超英等[26]的對照研究顯示腦梗死進展組的血壓節律異常率較高，經Logistic多因素分析得出，晨峰血壓升高和血壓節律紊亂是進展性腦梗死的危險因素。徐燕等[27]通過研究發現，大動脈粥樣硬化血栓形成組和小動脈病變組節律消失者比例均高于節律正常組，推斷血壓節律改變加速動脈粥樣硬化形成，促進腦卒中的發生。所以，有效控制血壓特別是改善血壓節律，對腦卒中的預防有重要意義。

3.2.2 腦白質損傷及認知障礙 小血管疾病是高血壓的主要危害之一，容易導致腦白質的改變，而腦白質損傷又是認知功能減退、癡呆的危險因素。Paglieri等[28]對高血壓病人及血壓正常者的對照研究結果顯示，高血壓病人腦白質損傷程度更為嚴重，注意力和記憶功能下降更為明顯。Yamamoto等[29]研究發現，非杓型及反杓型血壓與認知障礙及癡呆獨立相關，24 h血壓升高，尤其是夜間血壓升高與腦室旁白質損傷密切相關。邰勝等[30]研究顯示，高血壓組簡易智能狀態檢查量表總得分及各項得分均低于對照組，其中，非杓型組、反杓型組及超杓型亞組得分比杓型亞組低，非杓型組更為明顯，提示血壓節律類型與認知功能有關。張秋實等[31]研究表明老年性癡呆病人中非杓型血壓占比幾乎是杓型的3倍，老年性癡呆病人睡眠-覺醒周期紊亂，夜間血壓下降減少，而長期夜間血壓水平升高又會導致腦小血管病變、腦白質受損，加重認知功能障礙。

3.3 血壓節律與腎臟損害 高血壓是慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)的重要危險因素。嚴瑞等[32]在探討B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)與CKD病人腎功能及血壓節律關系的研究中發現，CKD組非杓型血壓占比73.1%，經多元回歸分析后顯示血壓節律消失是BNP升高的危險因素，同時，CKD病人隨著腎臟衰竭程度的加重，腎小球濾過率(glomerular filtration rates，GFR)下降、BNP升高，說明BNP與腎功能密切相關，從側面證實血壓節律與腎臟損害有相關性。姜貴賢等[33]發現非杓型病人微量白蛋白較高、GFR較低，得出非杓型病人由于夜間血壓水平持續偏高，腎臟長期處于高壓力狀態，結構和功能發生改變，腎功能損害進一步加重的結論。

3.4 血壓節律與頸動脈硬化 章陳露等[34]研究顯示，頸動脈內膜中層厚度(carotid intima media thickness，CIMT)及頸動脈硬化檢出率反杓型>非杓型>杓型，表明血壓節律的紊亂會加重頸動脈硬化。Vasunta等[35]研究發現，不論常規心血管疾病危險因素如何，CIMT升高均與非杓型模式相關，提示夜間血壓水平與CIMT獨立相關。

4 小 結

高血壓病人血壓晝夜節律是影響降壓療效及靶器官預后的一個不可忽視因素，同時也提示，控制24 h血壓可能是從降壓治療中獲得更多益處的必要手段[36]。早在2011年，英國高血壓協會就建議，將ABPM作為高血壓的最佳診斷方式寫入指南，除3級高血壓，其他病人應等待ABPM結果之后再開始藥物治療[37]。所以，除了平時的改善生活習慣、聯合用藥、及時處理相關危險因素等治療方案外，還可以從調節高血壓病人24 h血壓晝夜節律方面入手，優化降壓治療的效果，可通過優先使用長效降壓藥物、調整服藥時間、根據各藥物降壓特點個體化控制夜間及晨峰血壓、控制病人24 h血壓水平以達到平穩降壓的目的，恢復正常的血壓晝夜節律，更好地預防和控制心血管事件的發生，最大限度降低靶器官的損害程度，改善已有并發癥結局。