睡眠呼吸紊亂與心力衰竭相關性的研究進展

薛興偉，蔡 恒

睡眠期間常出現呼吸紊亂。傳統上，睡眠呼吸紊亂(sleep-disordered breathing，SDB)分為兩種主要類型：阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)和中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)。阻塞性睡眠呼吸暫停的人群患病率約為20%，是最常見的睡眠呼吸紊亂類型[1]。充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)和收縮功能障礙的病人睡眠呼吸障礙的患病率很高，以Cheyne-Stokes呼吸和中樞性睡眠呼吸暫停為主要表現形式[2]。中樞性睡眠呼吸暫停的發生機制主要是睡眠期間的呼吸失調和呼吸不足，導致通氣不足和氣體交換不足重復發作，過度通氣頻繁發作，伴有氧飽和度下降，之后會出現睡眠破碎和覺醒。另一種形式的睡眠障礙是阻塞性睡眠呼吸暫停，在一般人群中也很常見，主要包括上呼吸道阻力和阻塞增加，胸內負壓升高，通氣無效，導致缺氧和喚醒。中樞性睡眠呼吸暫停和阻塞性睡眠呼吸暫停之間的主要區別在于前者的呼吸驅動不足，而后者的呼吸驅動無效。阻塞性睡眠呼吸暫停在超重病人和頸圍增加的病人中更常見[3]。睡眠碎片化是阻塞性睡眠呼吸暫停的主要標志之一，可誘發炎癥、氧化應激和交感神經激活，并可能導致心血管不良后果。國外一項研究發現，在健康小鼠和心力衰竭小鼠中，同時對兩組模擬阻塞性睡眠呼吸暫停中的睡眠碎片化，結果顯示在健康或心力衰竭小鼠中，睡眠碎片化均未引起結構或功能性心臟超聲參數的顯著變化[4]。兩種形式的睡眠呼吸暫停都會導致白天嗜睡和生活質量下降。盡管兩種形式的睡眠呼吸暫停具有不同的機制，但是兩者都會導致睡眠結構紊亂，缺氧發作，交感神經激活，白天嗜睡，并且與高血壓、肺動脈高壓、室上性和室性心律失常、左心室重構和不良心血管事件具有相關性[5]。一些最早的觀察性研究報告了打鼾(睡眠呼吸暫停的替代觀察指標)與心血管疾病之間的關聯。從那時起大規模的流行病學研究逐漸證實了阻塞性睡眠呼吸暫停(通過睡眠研究測量)和心血管疾病之間的關聯，并且在校正常見心血管疾病風險因素后剩余風險仍增加[6]。現綜述心力衰竭中出現睡眠呼吸紊亂的流行病學、機制、治療，為心力衰竭病人出現睡眠呼吸紊亂的治療提供參考依據。

1 流行病學

睡眠呼吸紊亂在心力衰竭中十分普遍[7]，心力衰竭病人的睡眠呼吸紊亂患病率為50%～75%。穩定性心力衰竭病人的患病率與保留射血分數(HF-pEF)病人和低射血分數(HF-rEF)病人相似，在急性失代償性心力衰竭病人中則偏高。在優化了藥物治療方案后，心力衰竭病人仍存在高住院率、高發病率、高死亡率以及嚴重的生活質量下降。在心力衰竭病人中兩種睡眠呼吸紊亂類型都可以見到，阻塞性睡眠呼吸暫停是HF-pEF病人中主要的睡眠呼吸紊亂類型(69%～81%)，中樞性睡眠呼吸暫停和Cheyne-Stokes呼吸則在HF-rEF病人中更常見(25%～40%)[8]。新近的研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停引起的低氧負擔在心血管疾病的發展中起著重要作用。在一項對2 872例老年男性病人進行的隊列研究中，嚴重的夜間低氧血癥病人(定義為超過10%的睡眠時間的夜間氧飽和度<90%)與沒有夜間缺氧的病人相比，卒中風險增加1.8倍。另一項前瞻性研究對112例心肌梗死病人進行了夜間睡眠呼吸監測，發現夜間低氧血癥是主要心臟不良事件的獨立危險因素[9]。有數據顯示，HFrEF病人發生周期性呼吸的患病率是25%～40%，男性為著，與左心功能不全的嚴重程度和心房顫動具有明顯相關性。歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)建議將“Cheyne-Stokes呼吸”這一歷史用語替換為“心衰時的周期性呼吸”[10]。國內一項對65例心力衰竭病人的研究通過評估阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)與心臟功能各項指標包括心肌做功指數(Tei指數)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)等的關系，表明隨著心功能的衰減，OSAHS的發生率增高，且在心功能Ⅳ級時發生率高達90%。Tei指數成為評價缺血性心肌病心力衰竭合并OSAHS病人病情的有效指標[11]。另有一項研究表明心力衰竭病人中OSAHS較普通人群更常見，中-重度睡眠呼吸暫停比例明顯升高。心力衰竭合并OSAHS病人的 LVEF更低，且睡眠呼吸暫停程度越重，C反應蛋白(CRP)升高越明顯[12]。

2 機 制

2.1 周期性呼吸、混合室效應與時相錯位 國外學者認為，周期性呼吸是一個值得關注的名詞，超過三分之一的心力衰竭病人存在包括周期性呼吸在內的中樞性睡眠呼吸暫停，并且與不良結局高度相關[13]。其特征是每分通氣量、潮氣量、二氧化碳(CO2)產生量的周期性波動。在少數情況下，心臟和呼吸頻率也會出現一些波動。然而，在呼吸交換比(RER)上觀察到最引人注目的波動是二氧化碳分壓與氧分壓比值。運動過程中出現的周期性呼吸最初認為是沒有意義的，但現在經常觀察到，并被認為是疾病嚴重程度和預后較差的標志。周期性呼吸可分為生理性和病理性，生理性常見于嬰兒、兒童及運動狀態下的健康人，病理性則常見于高原地區的人、心力衰竭病人，且具有一定的藥物相關性，例如阿片類藥物[14]。周期性呼吸是一種相關參數的緩慢的、突出的、一致的波動，可能在整個運動持續存在，或僅在運動的早期階段出現，通常達到無氧閾值。周期性呼吸主要發生在嚴重心力衰竭病人中，總發病率為7%～51%。運動誘發的周期性呼吸在男性中發生的相對頻繁，但在患有慢性心力衰竭的女性個體中則不然。周期性呼吸的生理學尚不清楚，但對于交感神經活動增加、心輸出量低、腦血管對CO2的反應都有明確的作用[15]。這與國內學者孫興國教授[16]對于發生在CHF中的睡眠呼吸紊亂的機制闡述不謀而合，孫教授認為，可以解釋為“混合室效應”和“時相錯位”，一個正常的心臟，可以較好地將肺靜脈呼吸信號傳送至動脈，僅有較小幅度的信號衰減。但是一個衰竭的心臟使呼吸調控信號達到動脈的波浪式信號大幅度衰減且傳輸時間延長，從而造成呼吸幅度(潮氣量)的逐漸降低。心力衰竭病人快慢化學感受器的時間差異造成“呼吸時相錯位”，動脈血液信號觸發外周快反應化學感受器直接調控下次呼吸，僅僅延遲2～3次心跳，大約3 s；但動脈信號經過腦脊液等彌散到延髓背側中樞化學感受器延遲30 s；由此造成肺和外周化學感受器接受過度通氣時，而慢反應中樞化學感受器仍然處在30 s前的過低通氣信息；反之亦然，產生“時相錯位”。CHF的低心輸出量意味著延長了循環時間，從而延長了從肺到頸動脈的血氣輸送，并延長了周期性呼吸周期[17]。

2.2 神經內分泌因素 CHF中升高的肺血管壓力(尤其是在臥床時出現中央液體移位)可能會導致肺纖維化和無效換氣增加，CO2敏感性降低以及較小CO2儲備。這種“呼吸刺激”可能減少CHF中的CO2輕度滯留[18]。Cheyne-Stokes呼吸的機制也可能與左心室后傾失敗有關，左心室充盈壓增加引起肺迷走神經刺激因子激活導致肺充血。這會引起過度換氣導致低碳酸血癥。當動脈二氧化碳分壓低于呼吸暫停閾值導致呼吸模式振蕩時，Cheyne-Stokes呼吸就會發生。由于左心室功能的減少延遲了肺和化學感受器之間的循環時間，因此，化學感受器對CO2的敏感性增加成為Cheyne-Stokes呼吸發生的一個主要決定因素[19]。肺的化學感受器敏感性升高，可使呼吸暫停從阻塞性向中樞性轉換，而心力衰竭并發中樞性呼吸暫停則預示著極高的心源性猝死風險[20]。HFpEF病人通常不出現左心室擴張，但會出現室壁肥厚和左心房擴大，這是充盈壓增加的跡象。在這些病人中，左心室充盈或抽吸能力受損是導致心力衰竭的主要原因。 HFrEF可表現為左心室擴張，臨床特征是肺淤血和射血分數減少引起的呼吸困難、周圍組織水腫和疲勞癥狀。心力衰竭和睡眠呼吸紊亂之間存在相互影響的關系。由于反復缺氧，睡眠結構紊亂和交感神經激活，睡眠呼吸紊亂可能會加速心肌重塑和影響心肌功能[21]。日本學者發表了一項關于9例CHF病人的研究[美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級和Ⅲ級，睡眠呼吸暫停，自適應伺服通氣(ASV)治療6個月]，通過心臟超聲心動圖和I-間碘芐胍核素心肌顯像(I-MIBG)研究左心室功能，觀察血漿腦鈉肽(BNP)濃度，尿液和血漿兒茶酚胺在基線和ASV治療6個月后的腎上腺素能神經元功能，結果ASV治療顯著改善了呼吸暫停低通氣指數(AHI)及BNP水平，在影像學研究中，LVEF有一個小的提升，差異無統計學意義(P>0.05)。早期I-MIBG成像的心-腸比率從2.19±0.58提高到2.40±0.67(P=0.045)；在延遲成像中該比率沒有變化，在15 min和4 h成像中心肌I-MIBG沖洗率沒有任何變化。在C-HED心臟正電子發射計算機體層顯像(PET)成像中，觀察到在30～40 min成像時心肌示蹤劑保留的改善為0.068±0.033至0.075±0.034(P=0.029)?；谶@些結果，得出結論，ASV可能改善CHF病人的突觸前心臟交感神經功能[22]。

2.3 其他 有國外資料表明，右心衰竭可增加因頭側液體移位導致睡眠時仰臥位上氣道變窄的可能性[23]。也許CHF與睡眠呼吸紊亂之間的關系比簡單的因果關系復雜得多。針對基本疾病過程的附帶現象的治療可能不會改變基礎疾病過程的自然歷史，甚至可能因其對其他生物過程的影響而導致傷害。心臟病學領域通過幾項大型研究艱難地了解了這一點，同時評估了抗心律失常藥物治療心臟病病人心律失常的作用，以及CHF病人使用正性肌力藥物的情況。在確定治療目標以改變CHF的自然史之前，需要更好地理解CHF與睡眠呼吸紊亂之間的關系。

3 治療現狀

3.1 無創呼吸機治療 缺血性心臟病是世界上最常見的死亡原因，并且發生率迅速增加。心力衰竭的特征是輕度活動期間的疲勞和呼吸困難以及睡眠時呼吸紊亂。特別是中樞性睡眠呼吸暫停和阻塞性睡眠呼吸暫停的睡眠呼吸障礙在CHF病人中非常普遍。一項薈萃分析表明，氣道正壓(PAP)治療可提高患有中樞性睡眠呼吸暫停的心力衰竭病人的生存率，改善預后。然而，最近的試驗發現包括PAP療法在內的ASV具有更高的全因死亡率和心血管死亡率風險[24]。過去10年內中樞性睡眠呼吸暫停在睡眠領域引起了相當大的興趣。早期檢測和診斷以及睡眠期間中樞呼吸紊亂的適當治療仍然具有挑戰性。根據睡眠期間呼吸紊亂的類型、血氣改變和通氣控制，提出了目前中樞性睡眠呼吸暫停的治療適應證和觀點。中樞性睡眠呼吸暫停的治療選擇取決于多導睡眠圖觀察到的呼吸紊亂的類型，在具有正常心率和通氣不穩定性的中樞性睡眠呼吸暫停中，推薦使用ASV。持續氣道正壓通氣(CPAP)是阻塞性睡眠呼吸暫停病人最常用的呼吸輔助形式，而ASV是中樞性睡眠呼吸暫停病人最常用的通氣輔助[25]。ASV是一種利用算法驅動的關閉循環呼吸機系統用以維持中樞性睡眠呼吸暫停病人的正常呼吸模式。不同的制造商在其自適應呼吸機裝置中使用不同的算法，但它們都實現了在中樞性睡眠呼吸暫停病人中維持正常呼吸模式的目標。一些較小的研究顯示ASV對CHF和中樞性睡眠呼吸暫停病人白天嗜睡減少和夜間睡眠碎片化減少的主觀參數有益。此外，心臟表現的幾個CHF相關神經內分泌參數也可以得到改善[26]。在CHF和中樞性睡眠呼吸暫停病人中越來越多地使用這種呼吸機系統，為了確定ASV在CHF和中樞性睡眠呼吸暫停病人中的作用，國外進行了一項大型多中心隨機研究(SERVO-HF研究)，SERVO-HF研究入選標準為NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級CHF、LVEF<45%，AHI>15次/h。該研究將1 325例病人隨機分配到睡眠期間接受ASV治療(治療組)和無輔助通氣(對照組)兩組，主要終點是不良事件發生的時間[綜合終點：死亡率、心臟移植、需要植入心室輔助裝置的CHF惡化、植入心律轉復器(ICD)病人的休克以及因CHF惡化而意料之外的住院治療]，盡管治療組的AHI顯著降低且主觀癥狀改善明顯，但治療組和對照組在主要終點上差異無統計學意義，出乎意料的是，與對照組相比，治療組心血管死亡率更高(10%與7.5%)，心血管死亡率相對風險增加33%。這種風險隨著時間的推移保持不變，并且與治療組病人的癥狀改善無關。這些結果違背了在中樞性睡眠呼吸暫停病人中使用ASV改善不良心臟事件的預期[27]。國內一項納入65例急性失代償性心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停病人的研究，在使用CPAP后相對于非CPAP組夜間急性心力衰竭的發生率降低，N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)下降，但遠期猝死及心律失常的發生率無明顯變化[28]。確切的原因目前尚不清楚，目前仍有爭論，需進一步細分，研究關于中樞性睡眠呼吸暫停機制的新可能性。ASV期間交感迷走神經平衡的紊亂可能有助于解釋ASV期間死亡率的增加。由于在快速眼動(REM)睡眠中交感神經張力最高，而在N3睡眠期間出現迷走神經優勢，這些發現為心力衰竭死亡率增加產生了新的假設[29]。在具有高碳酸血癥和/或REM睡眠通氣不足的中樞性睡眠呼吸暫停中，需要無創通氣。因為缺乏關于中樞性睡眠呼吸暫停的長期后果和當前治療策略的長期影響的有力證據，需要進一步的研究[30]。

3.2 心臟再同步化治療與單側膈神經刺激 國外一項研究證明心臟再同步化治療(CRT)能有效降低Cheyne-Stokes呼吸的AHI指數[31]。中樞性睡眠呼吸暫停在心力衰竭病人中非常普遍并且顯著損害生存。如果最佳心臟治療方案失敗，則考慮替代治療，包括PAP治療、藥物或氧氣和CO2的應用，以抑制潛在病理生理學的中樞性睡眠呼吸暫停。最近，國外研究了單側膈神經刺激(PNS)，來自病例系列和有限隨機對照試驗的數據證明了侵入性方法的可行性和可接受的介入周圍不良事件，PNS將中樞性睡眠呼吸暫停降低50%，這個數字與連續PAP或氧氣相當[19]。無論心力衰竭狀態如何，靜脈PNS均可顯著改善中樞性睡眠呼吸暫停嚴重程度、睡眠質量、心室功能和生活質量[32]。

4 小結與展望

心力衰竭確實較易合并出現睡眠呼吸紊亂，其具體機制及病理生理學病因存在多種解釋，需要大量的基礎及臨床試驗進行驗證，在心力衰竭治療方案欠佳時，可完善睡眠呼吸監測關注病人睡眠情況，進行干預，國內外對于心力衰竭病人出現的睡眠呼吸紊亂的治療方案應亦存在爭議，治療方案應慎重選擇，定期隨訪、觀察、記錄，使病人得到最大獲益。