瑞舒伐他汀與阿托伐他汀療效及在特殊人群使用的比較研究進(jìn)展

劉冰潔，劉 濤

據(jù)《中國心血管病報(bào)告2018》[1]顯示，目前中國心血管疾病患病率依然持續(xù)上升，根據(jù)推算，我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為2.9億人，冠心病有1 100萬人，腦卒中有1 300萬人。動(dòng)脈粥樣硬化為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的病理特點(diǎn)，以低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高為特點(diǎn)的血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，降低LDL-C可明顯降低ASCVD的發(fā)病率及改善ASCVD病人的預(yù)后。他汀類藥物(statins)又稱羥甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體，加速血清LDL分解代謝，顯著降低血漿LDL水平。他汀類藥物是冠心病治療的基礎(chǔ)用藥，多數(shù)ASCVD相關(guān)指南[2-5]均對(duì)他汀類藥物的使用進(jìn)行推薦。目前我國使用的他汀類藥物有多種，阿托伐他汀及瑞舒伐他汀為現(xiàn)今臨床上使用最廣泛的他汀類降脂藥物，關(guān)于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的選擇，目前臨床指南尚未進(jìn)行明確的推薦。

1 降低LDL-C療效比較

中國成人血脂異常防治指南[6]中對(duì)阿托伐他汀及瑞舒伐他汀的推薦起始劑量為阿托伐他汀10 mg/d、瑞舒伐他汀5 mg/d，目前臨床常用劑量為阿托伐他汀20 mg/d，瑞舒伐他汀10 mg/d。

1.1 指南推薦起始劑量療效比較 多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，在降低LDL-C方面，瑞舒伐他汀5 mg有效率大于阿托伐他汀10 mg，但在這些研究中組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較[7-10]，這些研究表明起始劑量的瑞舒伐他汀非劣效于阿托伐他汀。Zhao等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、主動(dòng)對(duì)照試驗(yàn)，最終共納入414例病人，結(jié)果表明，瑞舒伐他汀5 mg組在降低LDL-C方面非劣效于阿托伐他汀10 mg組(-41.70%與-38.67%，P=0.132)，其在LDL-C達(dá)標(biāo)率方面也不低于阿托伐他汀10 mg組(61.0%與58.3%，P=0.567 6)。也有多個(gè)研究表明瑞舒伐他汀5 mg在降低LDL-C方面優(yōu)于阿托伐他汀10 mg，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11-16]。其中吳章英等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)納入315例病人的隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照的多中心試驗(yàn)顯示，用藥8周后瑞舒伐他汀5 mg組LDL-C水平基線變化率大于阿托伐他汀10 mg組(-42.5±17.0%與-36.5±17.1%，P<0.05)。SUBARU研究[12]為一項(xiàng)在日本進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，最終405例病人完成研究，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀5 mg組降低LDL-C的能力優(yōu)于阿托伐他汀10 mg組(-6.0±17.0%與-1.2±14.7%，P<0.01)，而且瑞舒伐他汀5 mg組LDL-C達(dá)標(biāo)率亦明顯高于阿托伐他汀10 mg組(80.3%與67.3%，P<0.01)。Blasetto等[16]的雙盲、隨機(jī)、平行、對(duì)照、多中心研究試驗(yàn)中，瑞舒伐他汀5 mg組納入了390例病人，阿托伐他汀10 mg組納入了393例病人，治療12周后，結(jié)果顯示，與阿托伐他汀10 mg組相比，瑞舒伐他汀5 mg組LDL-C降低幅度更大(-41.9%與-36.4%，P<0.001)。Zhang等[17]于2018年發(fā)表的Meta分析共納入16項(xiàng)研究，包含5 930例病人，比較了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在降低東亞高脂血癥病人LDL-C水平方面的療效性和安全性，結(jié)果顯示，在降低LDL-C方面，瑞舒伐他汀5 mg組比阿托伐他汀10 mg組降低更明顯(P<0.05)。

1.2 臨床常用劑量療效比較 有大量研究結(jié)果顯示，在降低LDL-C方面，瑞舒伐他汀10 mg組優(yōu)于阿托伐他汀20 mg組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[18-23]。CORALL研究[21]是一項(xiàng)在荷蘭進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，相較于阿托伐他汀20mg組，瑞舒伐他汀10mg組降低LDL-C更明顯(-45.9%與-41.3%，P<0.05)，且瑞舒伐他汀10 mg組的LDL-C達(dá)標(biāo)率亦高于阿托伐他汀20 mg組(LDL-C<2.6 mmol/L：81.5%與73.5%，LDL-C<2.5 mmol/L ：77.7%與70.5%，P均<0.05)。STELLAR研究[24]對(duì)二者在LDL-C達(dá)標(biāo)率方面進(jìn)行了比較，共納入2 239例病人，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀10 mg組達(dá)標(biāo)率大于阿托伐他汀20 mg組(LDL-C<2.6 mmol/L：53%與44%，LDL-C<2.5 mmol/L：85%與78%)。MERCURY Ⅰ研究[25]為一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、5臂、平行組、2期、多中心試驗(yàn)，其中瑞舒伐他汀10 mg組納入552例病人，阿托伐他汀20 mg組納入952例病人，對(duì)瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的LDL-C達(dá)標(biāo)率進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，瑞舒伐他汀10 mg組LDL-C達(dá)標(biāo)率高于阿托伐他汀20 mg組(80%與74%，P<0.01)。Zhang等[17]的Meta分析也對(duì)10 mg瑞舒伐他汀與20 mg阿托伐他汀降低LDL-C的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，相較于阿托伐他汀20 mg組，瑞舒伐他汀10 mg組降低LDL-C效果更明顯(P<0.05)。

1.3 治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的療效比較 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，他汀類藥物可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低心血管事件[26-27]。瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊方面的程度亦有所不同。ARTMAP試驗(yàn)[26]研究了瑞舒伐他汀10 mg和阿托伐他汀20 mg在輕度冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病人中逆轉(zhuǎn)斑塊的效果，共納入350例病人，隨訪6個(gè)月后進(jìn)行常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影和血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound，IVUS)檢查，結(jié)果顯示阿托伐他汀20 mg組動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積(total atheroma volume，TAV)的百分比變化明顯小于瑞舒伐他汀10 mg組(P=0.018)。SATURN研究[27]是一項(xiàng)納入1 039例冠心病病人的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，治療24個(gè)月后，結(jié)果顯示，與阿托伐他汀80 mg組相比，瑞舒伐他汀40 mg組動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積下降幅度更大(P<0.01)。Kumar等[28]的Meta分析研究了瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在1∶2劑量(分別為瑞舒伐他汀/阿托伐他汀劑量為10 mg/20 mg、20 mg/40 mg、40 mg/80 mg)時(shí)對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積(動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比變化)的影響，結(jié)果顯示，與阿托伐他汀組相比，瑞舒伐他汀組治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比降低更明顯，動(dòng)脈粥樣硬化總體積的減少也更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀在減少冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積方面更有效。

2 在特殊人群使用的比較

2.1 慢性腎臟疾病 PLANET Ⅰ試驗(yàn)[29]是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、平行分組試驗(yàn)，對(duì)有蛋白尿[尿蛋白與肌酐比值(UPCR)500～5 000 mg/g]的1型或2型糖尿病病人進(jìn)行他汀治療，試驗(yàn)排除了嚴(yán)重腎功能損害[隨機(jī)分組前1周腎小球?yàn)V過率<40 mL/(min·1.73 m2)]的病人，治療52周后，結(jié)果顯示，阿托伐他汀80 mg組UPCR低于基線水平(P=0.033)，而瑞舒伐他汀10 mg組和40 mg組與基線水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對(duì)估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的影響差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，阿托伐他汀80 mg組eGFR與基線相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.73)，瑞舒伐他汀40 mg組eGFR則明顯降低(P=0.036)。PLANET Ⅰ研究表明，阿托伐他汀治療1年后，尿蛋白排泄減少，在給予瑞舒伐他汀的病人中，尿蛋白排泄量與基線相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且eGFR明顯低于基線水平，血清肌酐加倍和急性腎功能衰竭更常見，在此研究中，研究者結(jié)合了來自PLANETⅠ和PLANET Ⅱ的數(shù)據(jù)(一項(xiàng)類似的隨機(jī)平行研究，237例有蛋白尿但沒有糖尿病的病人)，分析顯示，與瑞舒伐他汀相比，阿托伐他汀顯著降低了UPCR。盡管大劑量瑞舒伐他汀比大劑量阿托伐他汀降低血脂效果更明顯，但阿托伐他汀似乎對(duì)所研究的慢性腎臟疾病人群有更大的腎臟保護(hù)作用。Su等[30]的Meta分析中，將他汀類藥物對(duì)腎臟疾病預(yù)后的影響進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入了57項(xiàng)符合條件的試驗(yàn)，共包含143 888例病人，亞組分析顯示，與瑞舒伐他汀相比，阿托伐他汀明顯減緩了直接比較試驗(yàn)中病人eGFR下降的速度，與瑞舒伐他汀相比，阿托伐他汀在直接比較試驗(yàn)中明顯降低了尿白蛋白肌酐比與尿蛋白肌酐比。

2.2 預(yù)防造影劑腎病 有研究對(duì)瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在預(yù)防造影劑腎病方面進(jìn)行了比較，Liu等[31]在我國進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，共納入了1 078例接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的慢性腎臟疾病病人，分為瑞舒伐他汀10 mg組和阿托伐他汀20 mg組，對(duì)其進(jìn)行他汀預(yù)處理，研究結(jié)果顯示，兩組造影劑腎病的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.9%與5.2%，P=0.684)，兩組住院死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.4%與1.5%，P=0.141)，瑞舒伐他汀組的院內(nèi)主要心血管不良事件發(fā)生率低于阿托伐他汀組(1.8%與5.5%，P=0.013)，院外隨訪兩組全因死亡率(7.76%與5.36%，P=0.193)與主要心血管不良事件發(fā)生率(26.48%與21.28%，P=0.243)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROSA-CIN試驗(yàn)[32]是一項(xiàng)在土耳其進(jìn)行的研究，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀40 mg組與阿托伐他汀80 mg組腎功能障礙指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Zhou[33]的網(wǎng)狀Meta分析納入了21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共6 385例病人，結(jié)果顯示，在降低對(duì)比劑導(dǎo)致的急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)方面，阿托伐他汀高劑量組和瑞舒伐他汀高劑量組可能是最好的治療方法。阿托伐他汀高劑量組與瑞舒伐他汀高劑量組在降低對(duì)比劑導(dǎo)致的急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)方面的療效相當(dāng)。瑞舒伐他汀常規(guī)劑量顯示出顯著的有益效果，而阿托伐他汀常規(guī)劑量沒有顯示有利效果。

2.3 對(duì)尿酸的影響比較 ATOROS研究[34]是一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究顯示，阿托伐他汀組血尿酸水平顯著降低(P<0.01)，但瑞舒伐他汀組未見明顯降低，即使校正了兩組治療前的血尿酸水平，阿托伐他汀組的降尿酸作用也明顯高于瑞舒伐他汀組。Derosa等[35]的Meta分析共納入了9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，Meta分析結(jié)果顯示他汀類藥物治療后血尿酸水平明顯下降，但似乎并不是一個(gè)類效應(yīng)，其亞組分析結(jié)果顯示，阿托伐他汀可顯著降低血尿酸水平，而瑞舒伐他汀則未能降低血尿酸水平。

2.4 對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集作用的影響 OSCAR研究[36]為一項(xiàng)前瞻性研究，給予行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的非ST段抬高急性冠脈綜合征病人阿司匹林、氯吡格雷與他汀類藥物治療，治療1個(gè)月后，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組對(duì)氯吡格雷的抗血小板聚集作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨訪期間兩組缺血性事件、出血性事件，或是與他汀類藥物治療相關(guān)的副作用差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PEARL研究[37]是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、2期、交叉試驗(yàn)，對(duì)穩(wěn)定型冠心病病人行氯吡格雷、阿司匹林與他汀類藥物治療，結(jié)果顯示，阿托伐他汀治療30 d后，血小板反應(yīng)性與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，瑞舒伐他汀治療30 d后，血小板反應(yīng)性與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。An等[38]的Meta分析結(jié)果表明CYP3A4代謝(阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西伐他汀)和非CYP3A4代謝(普伐他汀、瑞舒伐他汀)的他汀類藥物對(duì)血小板活性、脂質(zhì)代謝和臨床預(yù)后的影響相似，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷的抗血小板聚集作用無明顯影響。

綜上所述，就目前研究來看，無論指南推薦起始劑量還是臨床常用劑量，瑞舒伐他汀在降低LDL-C方面均優(yōu)于阿托伐他汀；在逆轉(zhuǎn)斑塊方面，瑞舒伐他汀亦優(yōu)于阿托伐他汀；對(duì)于慢性腎臟疾病病人，阿托伐他汀因其降低尿蛋白及延緩eGFR下降而優(yōu)于瑞舒伐他汀，而在預(yù)防造影劑腎病方面具有相似的療效；對(duì)于高尿酸血癥病人，因?yàn)榘⑼蟹ニ★@示出降低血尿酸水平的作用而更有益，但還需更多的大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)；在藥物相互作用方面，無論是CYP3A4代謝的阿托伐他汀還是非CYP3A4代謝的瑞舒伐他汀均對(duì)氯吡格雷的抗血小板聚集作用無明顯影響。