PD-1和PD-L1抑制劑治療肺癌及其不良反應的研究現狀及進展

王 奎 張宏毅 王澤權 龐 瑤 吳 鵬 朱自江

1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院胸外二科，甘肅蘭州730000

肺癌居中國城市癌癥死亡率首位，主因其早期沒有明顯癥狀，就診時多數已處于晚期。肺癌按傳統標準分類，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占20%，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占80%；后者以腺癌、鱗狀細胞癌為主[1]。肺癌常見治療方法包括手術、化學藥物和放射治療，其中以前兩者為主。近年來，隨著人們對腫瘤進展機制的深入研究，發現免疫逃逸在其中起著重要作用，所以抗腫瘤免疫治療研究進入高峰階段。通過免疫檢查點發揮作用的藥物已顯示出改善肺癌患者療效的潛力[2]。現臨床中應用較廣的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要有兩類，一類是程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑，一類是程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑；前者主要有Nivolumab和Pembrolizumab 兩種藥物，后者主要是Atezolizumab 和Durvalumab 兩種藥物[2]。但隨著接受免疫治療患者臨床數據的增加，免疫治療的不良反應逐漸顯露，因此對不良反應的診斷、管理以及如何減少不良反應同樣值得關注。本文就肺癌免疫治療中PD-1/PD-L1 抑制劑的應用現狀及出現的不良反應加以總結和分析。

1 PD-1/PD-L1抑制劑

1.1 PD-1/PD-L1抑制劑作用機制

活化的CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、自然殺傷T 細胞等多種細胞都可以表達PD-1[3]，其中在抗腫瘤免疫應答中發揮主要作用的細胞為CD8+T 細胞[4]；PD-L1 是PD-1 的配體，存在于T 細胞、腫瘤細胞等細胞中[5]。在健康人體中，PD-1/PD-L1 通路是人體免疫調節作用中重要的一環；當人體患腫瘤時，腫瘤細胞上的PD-L1 處于高表達狀態，與CD8+T 細胞上的PD-1 相結合，傳遞出抑制性調節信息，抑制CD8+T 細胞的細胞活性，使相應的細胞凋亡或引起免疫調節功能失效，從而導致機體免疫系統無法有效監測和殺死腫瘤細胞；此外，T 細胞的分化還受到PD-1/PD-L1 通路的影響，使T 細胞向調節性T 細胞和衰竭T 細胞分化，導致T 細胞抗腫瘤作用減弱，當PD-1 和PD-L1 的結合被它們的抑制劑阻斷時，相應的負性調節信息被阻斷，T 細胞則恢復免疫監測和殺傷作用[6]。

1.2 PD-1/PD-L1抑制劑的應用

1.2.1 Pembrolizumab Pembrolizumab 最開始被應用于黑色素瘤患者的治療。但近年其治療肺癌的潛力被人們發現。2015年，基于KEYNOTE-001研究結果，FDA 批準Pembrolizumab 二線治療晚期NSCLC[7]；2016年，基于KEYNOTE-024 研究結果，FDA 批準Pembrolizumab 單藥一線治療PD-L1 高表達（TPS ≥50%）的晚期NSCLC[8]；2017年，FDA批準Pembrolizumab 聯合化療（卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一線治療晚期非鱗NSCLC[9]；2018年，KEYNOTE-047 研究表明，使用Pembrolizumab 聯合化療（卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）方案治療肺鱗癌患者時，無論患者的PD-L1 表達狀態如何，其無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）都得到延長[10]；同年，FDA 批準Pembrolizumab 聯合化療用于治療晚期肺鱗癌[11]。綜上，現Pembrolizumab 單藥或聯合化療可用于一線治療肺癌。

1.2.2 Nivolumab Nivolumab 是另一種針對PD-1的抗體。2015年，基于CheckMate057 研究結果，FDA 批準Nivolumab 二線治療晚期非鱗NSCLC[12]；同年，基于CheckMate017 研究結果，FDA 批準Nivolumab二線治療晚期肺鱗癌[13]。CheckMate026 研究針對PD-L1 陽性（TPS ≥1%）Ⅳ期或復發性NSCLC，實施了Nivolumab 和鉑類化療兩組藥物一線治療肺癌患者的療效比較，結果顯示，給予Nivolumab 藥物一線治療組中PD-L1 表達狀態陽性（TPS ≥1%）的患者未能延長PFS 和OS（PFS：4.2 個月vs.5.9 個月，HR=1.15，95%CI：0.91～1.45，P=0.25；OS：14.4 個月vs.13.2 個月，HR=1.02，95%CI：0.80～1.30）[14-15]。綜上，Nivolumab單藥可用于二線治療晚期NSCLC，而一線治療現尚無明確研究證實其療效。

1.2.3 Atezolizumab 2016年，Atezolizumab 被FDA 批準二線治療晚期NSCLC[11]，是第一個抗PD-L1 的ICIs[16]；2018年，IMPOWER131 研究結果顯示，無論晚期肺癌患者PD-L1 表達情況如何，予以Atezolizumab 聯合化療一線治療方案，可以延長患者的PFS，但OS 的結果還未達到終點[17]。

1.2.4 Durvalumab Durvalumab 作為PD-L1 的抑制劑，能夠與PD-1 競爭和PD-L1 的結合，從而間接起到監測和殺傷腫瘤細胞的作用[18-19]。PACIFIC研究結果顯示，對于局部晚期不能夠手術治療的NSCLC，經過化學治療后再予以Durvalumab 進行維持治療，能夠延長該類患者的PFS；因此，2018年，Durvalumab 被FDA 批準用于治療局部不可切除的Ⅲ期NSCLC[20]。

1.2.5 PD-1/PD-L1 抑制劑在SCLC 中的應用SCLC 患者對化學治療敏感，但根據臨床結果回饋分析，小細胞肺癌患者的耐藥性也在逐漸增加，好在免疫治療在SCLC 中應用的研究也有新的突破。基于CheckMate032 研究結果，FDA 指出，Nivolumab可用于三線治療復發性SCLC[21-22]；Pembrolizumab單藥二線治療PD-L1 陽性（TPS ≥1%）的SCLC研究數據顯示，患者生存獲益更好[23]；此外，廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）予以Pembrolizumab+化療方案治療的研究結果尚未達終點。2018年，IMPOWER133 的 研究顯示，使 用Atezolizumab 聯合化療（依托泊苷+卡鉑）一線方案治療的患者，他們的生存時間能夠得到一定程度的改善，因此，Atezolizumab 聯合化療（依托泊苷+卡鉑）成為ESSCLC 一線治療的新標準[24]。

2 ICIs治療引起的不良反應

2.1 常見不良反應

劉艷霞等[25]研究結果顯示，34例免疫治療的晚期NSCLC 患者，22例發生1～2 級不良反應，占比61.71%，5例發生3～4 級不良反應，占比14.71%。Laurie 等[26]研究表明，接受免疫治療患者，20%出現中至重度便秘、疲勞、疼痛、咳嗽、呼吸困難、皮疹、皮膚干燥和皮膚瘙癢、關節痛、肌痛和食欲下降；免疫治療過程中患者最易出現疲勞、失眠和呼吸困難；與化學免疫組相比，免疫治療組的患者更易出現腹痛和食欲下降，而化學免疫組更容易出現手臂或腿部腫脹。

2.2 重要器官的不良反應

2.2.1 免疫治療相關性心肌炎 免疫治療患者心肌炎的發生率極低，但是一旦發生就會嚴重影響患者的生活質量，甚至危及患者的生命。Maston等[27]報道了一例55 歲NSCLC 男性患者，在接受Nivolumab 單藥治療后死于活動性心肌炎。目前，PD-1/PD-L1 抑制劑治療引起心肌炎的發生機制正在研究中，期待后續的研究結果。

2.2.2 免疫治療相關性肺炎 相比于其他惡性腫瘤，肺炎在肺癌免疫治療過程中的發生率更高。最近的一項研究表明，肺癌患者接受免疫治療時，有既往胸部放療史可能會增加肺炎的發生率[28]。同時，晚期肺癌自身引起的癥狀（如咳嗽、胸悶、氣短、呼吸困難等）與肺炎的癥狀較難區分，因此如何早期診斷免疫治療相關性肺炎也是一個新的挑戰。

2.2.3 免疫治療相關性肝炎 PD-1/PD-L1 抑制劑引起的肝臟不良反應主要表現為無癥狀的谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶升高[29]。相關研究表明，抗PD-1 聯合抗CTLA-4、抗PD-1 聯合靶向治療或者化療都會增加肝臟不良反應的風險。因此，在使用PD-1/PD-L1 抑制劑治療前、中、后都需要監測患者的肝功能，但同時需要排除其他引起肝臟損害的原因[30]。

3 免疫治療相關不良反應的管理

免疫治療通常只引起一些較常見且輕微的不良反應，但一旦發生重要臟器的不良反應則可能會嚴重威脅患者的生命，所以早期識別對診斷和管理不良反應，阻止某些病例的嚴重結果是非常重要的。結合臨床數據分析，對于不良反應1 級患者，提供支持性管理；對于不良反應2 級患者，可以予以皮質類固醇治療；診斷為不良反應3～4 級患者，需要住院治療，必要時可中斷免疫治療[31]。同時，免疫治療相關不良反應的發生可能是隨著免疫治療的進展而不斷變化的，這就意味著會有不斷的新挑戰。

4 小結

隨著免疫治療研究的深入，PD-1/PD-L1 抑制劑已經逐步被更多醫生運用于肺癌的治療，其療效也不斷地被肯定，使更多患者看到了希望。但是它的不良反應也隨著臨床數據的反饋顯露出來，如何規避、早期發現、有效管理不良反應值得思考。希望隨著免疫治療研究的不斷發展進步，能使更多的肺癌患者從中獲益。