臨床藥師參與1 例進展性腦梗死并抑郁障礙患者的藥學監護

孟倩穎，劉澍楠

（中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇〇醫院倉山院區藥劑科，福建 福州 350002）

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是最常見的腦血管疾病，多發于老年人，常會給患者的日常生活能力帶來極大影響，因疾病帶來的神經功能缺損、社會參與度下降、經濟負擔增大等問題易導致患者心理失衡，逐漸出現心理應激障礙，可能誘導卒中后抑郁（PSD）的發生、發展；也可能由于腦卒中后缺血腦組織無法恢復而形成與受損組織相關的情感障礙。調查顯示，卒中后5年內出現抑郁障礙的概率為31%[1]。PSD 在卒中后1 個月內、6 個月內、大于6 個月的發生率均約為33%[2]。PSD 是腦卒中不良預后的重要表現，會阻礙病情恢復，導致生活能力下降等，還可能升高死亡率[3-4]。本研究中，臨床藥師參與1 例進展性腦梗死并抑郁障礙患者藥物治療過程中的藥學監護，提高了療效，確保了用藥安全?，F報道如下。

1 臨床資料

患者，女，37 歲，體質量52 kg，以“口齒不清半月，言語不能，伴右側肢體無力2 d”為主訴，于2019年5月3日入院。入院前半個月（2019年4月17日）無明顯誘因突發口齒不清，伴口角流涎，無行走不穩、肢體無力、飲水嗆咳等癥狀，持續3 h，遂至當地醫院就診。查頭顱磁共振（MRI）示，左側顳葉多發腔隙性腦梗死，左側大腦中動脈局部狹窄。診斷為“腦梗死”，予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 抗血小板聚集，阿托伐他汀40 mg 調血脂。言語含糊癥狀明顯好轉，仍遺留有輕度口角斜。次日，外院行頸椎動脈B 超示雙側頸動脈內膜毛糙，經顱多普勒超聲（TCD）提示顱內動脈系血流速率異常增快，首先考慮狹窄，腦動脈彈性減退；第3 天，腹部B 超示膽囊壁毛糙；10 d 后，外院血生化提示丙氨酸氨基轉移酶（ALT）82 IU/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）127 IU/L。入院前4 d，因肝功能異常停用氯吡格雷、阿托伐他汀。入院前2 d，患者無明顯誘因突發不能言語，能聽懂他人的話，伴有飲水嗆咳，無肢體無力、視野缺損、意識障礙等癥狀，遂來我院就診，查頭顱MRI 示，左側頸內動脈顱內段及左側大腦中動脈閉塞，左側額葉、島葉、顳葉及丘腦腦梗死。診斷“腦梗死”，予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 負荷抗血小板聚集，阿托伐他汀40 mg 強化調血脂。入院前1 d，患者無明顯誘因出現右側肢體無力，持物掉落，不能獨立行走。目前患者右側肢體無力癥狀好轉，可獨立行走，無持物掉落。為求進一步診治，遂來我院就診，門診以“腦梗死”收入院?；颊呒韧懈哐獕菏?年余，未規律治療，自訴血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右。否認有其他疾病。

入院體格檢查：神志清，精神萎靡，運動性失語。雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏。雙側額紋存在，閉眼可，右側鼻唇溝變淺，口角左，伸舌稍偏右。抬頭肌力可，右上肢肌力4-級，左側肢體及右下肢肌力5 級，四肢肌張力無增減，腱反射無亢進或減退，雙側痛溫覺、深感覺無特殊。右側指鼻試驗及跟膝脛試驗欠穩準，左側指鼻試驗及跟膝脛試驗穩準。Romberg 試驗結果呈陽性，雙側病理征呈陰性。美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分為7 分。

輔助檢查：我院頭顱MRI 提示左側頸內動脈顱內段及左側大腦中動脈閉塞，左側額葉、島葉、顳葉及丘腦腦梗死。

入院診斷：1）腦梗死；2）大腦中動脈閉塞；3）高血壓；4）肝功能異常。

2 藥物治療方案

入院后，初始給予阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板聚集，丁苯肽改善側支循環，瑞舒伐他汀片穩定斑塊，胞磷膽堿改善大腦代謝保護神經，前列地爾改善微循環，天麻素改善頭暈等。

入院第2 天，患者仍有言語不能，右上肢不能持物，行走不穩，ALT 及AST 水平略高于正常上限，無藥物禁忌，他汀類藥物可正常使用[5]，增加藥物多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg 口服（每日3 次）護肝治療。

入院第3 天，患者右側肢體無力加重，仍有言語不能，不能獨立行走。體格檢查，右側肢體肌力降至1 級。CT 腦灌注檢查示，左側大腦中動脈供血區腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV）減小，平均通過時間（TTP）、達峰時間（MTT）延長。診斷為進展性卒中，血壓在103/64 mmHg左右波動，增加臨時醫囑給予羥乙基淀粉130/0.4 氯化鈉注射液500 mL 靜脈滴注，改口服胞磷膽堿鈉膠囊為胞磷膽堿鈉注射液0.5 g 加入氯化鈉注射液500 mL 中靜脈滴注，每日1 次。臨床藥師指導護士規范使用羥乙基淀粉130/0.4 氯化鈉注射液，該藥物在初始靜脈滴注時滴速過快易發生過敏樣不良反應，因此初始的10 ～20 mL 尤其需減慢滴速，如觀察到患者在滴注過程中出現類似過敏癥狀，或發生不可耐受的反應，應立即終止給藥。

入院第5天，患者情緒低落，不能言語，右側肢體活動受限?？购丝贵w、抗磷脂抗體等均正常。上午測血壓為107/67 mmHg，為避免低灌注引起卒中進展，再次給予羥乙基淀粉130/0.4 氯化鈉注射液500 mL 擴容升壓治療?；颊咴诼撚冒⑺酒チ?、氯吡格雷時仍有卒中進展，考慮有CYP2C19 基因突變可能[6]，予完善基因檢測，停用氯吡格雷，增加阿加曲班注射液，每次10 mg，微泵靜脈注射，每4 h 1 次，患者存在抑郁障礙，增加氟西汀分散片20 mg、每日1 次，口服。臨床藥師監護計劃：1）抗凝藥物和多烯磷脂酰膽堿間可能存在相互作用。藥品說明書提出需調整抗凝藥的劑量，但并未查到劑量調整的參考文獻，現患者聯用多烯磷脂酰膽堿和阿加曲班，應關注是否有藥品不良反應發生。2）關注氯吡格雷基因檢測結果，有針對性地選擇合適的治療方案。3）阿加曲班也有關于肝酶升高的不良反應報道[7]，患者已5 d 未復查肝腎功能，建議復查電解質、肝腎功能等。4）建議更換其他類抗抑郁藥物，如舍曲林、西酞普蘭或艾司西酞普蘭。

入院第7 天，患者可以說出簡單的字詞，但不成句，右側肢體無力較前略有好轉。追問病史訴起病前曾有按摩頸部。復查肝功能較前好轉（ALT 39 U/L、AST 32 U/L），可繼續當前藥物治療方案。從頸部CT 血管造影（CTA）可見左側頸內動脈顱內段管腔中度狹窄，追問病史，訴起病前曾按摩頸部，行左側頸動脈斑塊MRI 增強掃描，考慮能否排除左側頸內動脈夾層可能；動態心電圖正常，暫不考慮心源性卒中。患者癥狀好轉，提示治療有效，故繼續當前治療方案，阿加曲班注射液完成2 d 療程，改為每次10 mg、每日2 次，加入氯化鈉注射液30 mL微泵靜脈注射，繼續治療5 d，同時停用天麻素注射液。

入院第9 天，家屬訴患者目前講話及肢體無力癥狀較前明顯好轉，右側肢體肌力2 級。頭顱MRI 檢查提示，左側額、顳葉、島葉及腦橋左側新近梗死；左側大腦中動脈閉塞。左側頸內動脈狹窄；顱內動脈硬化。右側肌力改善，癥狀明顯好轉，繼續當前治療。治療藥物停用丁苯酞注射液，改為丁苯酞軟膠囊0.2 g、每日3 次，口服。

入院第12 天，患者精神好，病情穩定，可用簡單語言表達自己的想法，語言理解無困難，可在攙扶下行走。體格檢查右側肢體肌力3 級。頸部斑塊增強MRI 檢查示，左側頸動脈分叉部斑塊伴夾層形成可能，局部管腔中度狹窄；左側頸內動脈變細；左側椎動脈夾層形成?；颊哂覀戎w肌力進一步好轉。結合病史及目前檢查結果，考慮本次腦梗死病因為頸部血管夾層可能性大，建議半個月后復查頸部斑塊增強MRI。由于已完成阿加曲班抗凝治療療程，故予停用，按指南推薦的腦梗死急性期雙聯抗血小板聚集治療，增加硫酸氫氯吡格雷片75 mg，口服（每日1 次），關注氯吡格雷基因檢測結果。

入院第13 天，患者一般情況可，可間斷說出字詞，但不成句，語言理解無困難，可在攙扶下行走，無肢體感覺異常，無口角斜，無飲水嗆咳。體格檢查示神志清，精神可，不完全性運動性失語。右側肢體肌力3 級，氯吡格雷CYP2C19 基因檢測結果示CYP2C19*1/*3 中等代謝[8]。復查血常規、血生化結果基本正常，出院后可繼續當前治療方案，雙抗療程結束后單藥使用阿司匹林長期抗血小板聚集治療。目前癥狀明顯好轉，病情穩定，出院后進行康復訓練。

3 臨床用藥分析和藥學監護

3.1 抗血小板治療方案

根據患者的臨床癥狀和輔助檢查結果，“腦梗死”診斷明確，根據TOAST 分型，需考慮大動脈粥樣硬化型動脈至動脈栓塞可能，進一步行頸動脈CTA 明確顱外血管情況；患者既往無心房纖顫、風濕性心臟病史，暫不考慮該型，可進一步行心臟多普勒超聲、動態心電圖及左房CTA 檢查等予以排除。患者病情呈進展性加重，右側神經功能缺損與左側大腦中動脈閉塞相匹配，責任血管狹窄大于70%，根據指南，發病30 d 內伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄（狹窄率70% ～99%）的缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作患者，應盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療90 d（Ⅱ級推薦，B 級證據）[9]。結合患者半個月內的病史及頭顱MRI 檢查結果，入院后的雙聯抗血小板聚集治療符合指南推薦。

患者在雙聯抗血小板聚集治療基礎上腦梗死進行性加重，考慮氯吡格雷代謝基因突變，進行氯吡格雷CYP2C19 基因檢測，結果為CYP2C19*1/*3 中等代謝，提示可繼續使用氯吡格雷。雙聯抗血小板聚集治療90 d 后阿司匹林或氯吡格雷均可作為長期二級預防一線用藥（Ⅰ級推薦，A 級證據）單獨使用[9]，患者雙抗療程結束后單藥使用阿司匹林長期抗血小板聚集治療是合適的。

3.2 PSD 藥物選擇

PSD 的常規抗抑郁藥物治療有效，推薦使用選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）及三環類抗抑郁劑（TCA）等[10]，其中SSRI 是目前一線抗抑郁藥，能選擇性地抑制突觸前5-羥色胺（5-HT）能神經末梢對5-HT的再攝取而產生療效，代表藥物主要有艾司西酞普蘭、舍曲林、氟西汀等。

3.3 氯吡格雷與氟西汀聯用是否合理

在SSRI 類抗抑郁藥中，氟西汀和氟伏沙明對P450酶系的抑制作用最強，其中氟西汀對CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4 均有抑制作用[11]，同時患者因腦梗死需雙聯抗血小板聚集使用氯吡格雷，氯吡格雷是藥物前體，只有通過CYP450 同工酶系（主要是CYP3A4 和CYP2C19）代謝水解成有活性的硫醇衍生物，才能抑制血小板聚集。因此，氯吡格雷抗血小板效應中起決定作用的是CYP3A4 和CYP2C19 的活性。細胞色素P450（CYP2C19，CYP3A4）是氯吡格雷與氟西汀的共同代謝途徑，氟西汀可競爭性地抑制CYP 酶活性，降低氯吡格雷血藥濃度，并降低氯吡格雷對血小板的抑制作用，升高缺血性事件發生率。BYKOV 等[12]研究比較了氯吡格雷與SSRI 類藥物聯用或單用情況，結果顯示，氯吡格雷增加了使用SSRI 患者的缺血風險。研究結果按年齡分層的危險比，大于65 歲患者缺血事件發生率明顯高于小于65 歲患者。表明經CYP2C19 抑制SSRI活性時使用氯吡格雷治療可能會輕微增加缺血事件的發生風險，尤其是對于年齡大于65 歲的老年患者。并不是所有SSRI 都會抑制CYP2C19[13]，氯吡格雷治療期間選擇與之無相互作用的SSRI 類藥物是治療的首選。

CHOLLET 等[14]的研究提示，氟西汀可促進缺血性卒中患者3 個月后的運動恢復。但氟西汀與氯吡格雷可產生相互作用，故中風后患者接受無抑制CYP2C19 作用的SSRI（如西酞普蘭或艾司西酞普蘭）的同時予氯吡格雷治療，更有利于運動功能的恢復[14]。CIPRIANI 等[15]的研究顯示，SSRI 類藥物以舍曲林和艾司西酞普蘭的安全性和有效性較高[15]，老年PSD 患者由于自身基礎疾病多，可能同時使用多種治療藥物，舍曲林的配伍禁忌較少，故推薦為首選的SSRI 類抗抑郁藥。由以上高級別證據的循證醫學資料顯示，對于已使用氯吡格雷抗血小板聚集治療的患者，選擇舍曲林或西酞普蘭（或艾司西酞普蘭）比給予氟西汀治療更合適，醫師予以采納。

3.4 出院帶藥分析和用藥教育

臨床藥師參與患者的出院教育是促進合理用藥、保障安全用藥的一個重要部分。出院用藥教育不僅能提高患者對安全使用藥物的意識和服藥依從性，還能提高患者對今后治療過程中可能出現問題的認識，對自身疾病加深了解，使藥物治療更安全、合理，更好地實現對疾病的綜合治療和管理。

出院后需遵醫囑規律服藥，低鹽低脂飲食，加強右側肢體功能鍛煉。出院后繼續口服藥物治療，根據指南，阿司匹林和氯吡格雷雙抗聯用90 d，此后阿司匹林或氯吡格雷單用均可作為長期二級預防一線用藥（Ⅰ級推薦，A 級證據）[9]，患者的氯吡格雷基因CYP2C19 基因測序結果為中等代謝，建議該患者雙抗聯用后使用阿司匹林單藥抗血小板聚集長期治療，關注出血風險，如出現皮膚瘀斑、牙齦出血、黑便、血尿及時就診；此次檢測顯示頸內動脈和顱內動脈均有狹窄、斑塊形成，需長期使用他汀類藥物調脂穩斑，以瑞舒伐他汀強化調脂符合美國指南推薦[16]，若出現肌肉疼痛、肝功能異常，應及時到醫院就診，定期復查血常規、凝血功能、肝腎功能、心肌酶譜、糞常規+隱血。避免勞累，作息規律。丁苯酞和胞磷膽堿鈉的大規模臨床試驗證實，患者3 個月全面功能恢復顯著高于安慰劑組，安全性和安慰劑組相似，出院后繼續口服治療。以雙聯抗血小板聚集治療，為減少消化道出血風險給予質子泵抑制劑抑酸護胃，該藥物無須長期服用?；颊咦≡浩陂g的血壓在120/80 mmHg左右，未予降壓藥物治療，出院后仍需定期監測血壓，若高于140/90 mmHg，建議至心血管內科門診就診，選擇合適的降壓藥物。出院后2 周內至神經內科門診復診，空腹復查血常規、肝腎功能、電解質、血脂、肌酸激酶、血糖、糞常規+隱血，復查頸部增強血管MRI。如有肢體無力加重，或出現口角斜、口齒不清、意識障礙、頭痛頭暈、胸悶、胸痛、惡心嘔吐、暈厥黑等不適，應及時就診。保持情緒穩定，心情愉悅，注意休息，適當活動。

3.5 小結

腦梗死是最常見的腦血管疾病，且患者常合并其他疾病，治療藥物多而復雜，臨床藥師在其治療過程中可發揮重要作用。對于進展性腦梗死并抑郁的疾病治療，需結合患者自身的疾病情況、年齡、疾病史、用藥史、藥物相互作用等制訂全面、有效的治療方案，而用藥指導和出院教育同樣重要。因該患者用藥較多，臨床藥師著重在藥物相互作用方面進行了仔細分析和文獻檢索，優化了藥物治療方案；在出院教育時臨床藥師著重交代患者在家中對聯合抗血小板聚集治療出血風險的關注及強調定期復診，以便及時控制疾病和調整治療方案。用藥指導和出院教育是最大限度發揮藥物治療作用和減少并發癥及藥品不良反應的有效保障，但當前此方面的工作較缺乏，這為臨床藥師參與臨床工作提供了廣闊的舞臺，同時也帶來了巨大挑戰。

臨床藥師在參與臨床工作過程中，需要有扎實的業務知識，良好的溝通能力，敏銳的洞察力，才能適時提出自己的意見和全面做好用藥教育工作，才能提供最新的藥物資訊和前沿的研究成果，服務于臨床，確保臨床用藥安全、合理、有效。