中成藥金花清感顆粒研究進展

薛陽

近年來,季節(jié)性流感發(fā)病率逐年增加,2009 年全球甲型流感病毒(influenza A virus)H1N1 亞型首先在墨西哥和美國爆發(fā),短短幾個月就造成全球大流行,影響患者的生命安全,嚴重威脅國民健康和社會穩(wěn)定。因其由人、豬和禽類3 種來源的流感病毒基因片段組成,為新型病毒,易感性強,所有年齡組均可感染,尤其免疫能力減弱的人群更易感染。甲型流感病毒主要有兩種傳播途徑,一種是通過氣溶膠,另一種是通過飛沫［1］。部分患者可迅速引發(fā)肺炎,進而引起呼吸衰竭、多器官功能衰竭,最終導(dǎo)致死亡［2］。北京市政府針對此情況啟動緊急科技攻關(guān)項目［3］,依靠中醫(yī)學(xué)在流感防治中的豐富經(jīng)驗,金花清感顆粒被研制成功,證實在預(yù)防和治療流感方面具有獨特療效,被納入2018 版《流行性感冒診療方案》。本文將從四個方面來介紹金花清感顆粒,分別是藥物來源、抗病毒的可能機制、抗甲型流感病毒的研究進展、和用藥安全性,希望可以為臨床用藥提供幫助。

1 金花清感顆粒來源

《黃帝內(nèi)經(jīng)》認為五疫分為木疫、火疫、土疫、金疫、水疫,雖然五疫名稱不同,但發(fā)病機理相似,都容易互相感染,感染人群廣泛,傳染性強,也經(jīng)常以“溫疫”作為病名。甲型流感就屬于“溫疫”范疇,有熱邪傷及肺衛(wèi)和濕邪傷及脾胃的表現(xiàn)［4］,風(fēng)熱疫毒犯肺為其病因病機核心,因此也有人認為它屬于“肺疫”。疾病的發(fā)展完全遵循衛(wèi)氣營血的傳變規(guī)律,起初風(fēng)熱從口鼻侵入肺,使得肺宣降功能有所損傷；接著熱邪影響氣分,使得肺氣郁閉,損耗氣進而傷及津液；最后氣分邪熱影響營分,毒熱內(nèi)陷,正氣衰敗,最終造成病情危重。首發(fā)癥狀以感冒癥狀為主,常見發(fā)熱、咳嗽等,危重癥患者可以迅速引發(fā)肺炎,以及肝腎、循環(huán)等器官衰竭。金花清感顆粒主要功效為疏風(fēng)宣泄、清熱解毒；治療外感時邪引起的發(fā)熱惡寒輕或不惡寒、咽紅咽痛,咳嗽或咳而有痰等臨床證候。它由金銀花、石膏、麻黃(蜜炙)、青蒿、黃芩、知母、連翹、浙貝母、牛蒡子、苦杏仁、薄荷、甘草組成。金花清感顆粒為中藥方劑麻杏石甘湯和銀翹散加減,麻杏石甘湯為治療肺炎的主要方證,出自《傷寒論》,是治療溫病的經(jīng)典方,全方藥用四味,分別為麻黃、杏仁、石膏、甘草,其主要功效為辛涼宣泄、清肺平喘；銀翹散主要功效為辛涼透表、清熱解毒。有研究表明金花清感顆粒不但在縮短退熱時間和改善流感主要癥狀方面有明顯作用［5］,還在降低患者的血清各細胞因子水平方面有顯著功效,并且能夠大大提高機體的免疫功能［6］。

2 抗病毒可能機制

流感病毒感染可通過損傷肺間質(zhì),破壞肺泡而引起肺炎,在這一過程中細胞因子發(fā)揮重要作用［7］。首先病毒在細胞因子的誘導(dǎo)作用下激活粒細胞和內(nèi)皮細胞,接著調(diào)節(jié)粘附分子的合成及其在細胞表面的表達,引發(fā)炎癥反應(yīng)。例如：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是來源于巨噬細胞的基因多顯性細胞因子,它的水平升高［8］,可使血液循環(huán)中存在由內(nèi)皮細胞、單核細胞刺激分泌而產(chǎn)生白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1(IL-1)［9］,誘導(dǎo)中性粒細胞吞噬和殺傷病原體,啟動炎性反應(yīng),造成器官的損害。甲型流感病毒 H1N1 可誘導(dǎo)多種細胞凋亡,細胞凋亡可以造成慢性腎病、肝損傷、心力衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等危及生命的重要病癥［10］。例如：由于肺毛細血管內(nèi)皮細胞的凋亡及肺泡上皮細胞的凋亡,使得肺泡毛細血管屏障結(jié)構(gòu)被破壞,最終導(dǎo)致肺炎和ARDS；足細胞的凋亡與腎小球硬化、蛋白尿的發(fā)生以及腎臟纖維化都有關(guān)聯(lián)［11,12］；心力衰竭和肝臟損傷也與細胞凋亡失調(diào)息息相關(guān)［13,14］。中藥一般有兩種抗病毒的途徑：一種是清熱解毒類中藥,可以直接抑制病毒；另一種是間接發(fā)揮抗病毒作用,主要通過調(diào)節(jié)機體免疫功能或抑制病毒介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［15］。金花清感顆粒能通過以上兩種途徑發(fā)揮作用,對于治療甲型流感病毒有很好的效果。臨床對金花清感的作用機制還在不斷研究中,從藥物組成和有效成分以及分子層面研究中,對其抗病毒機制有一些收獲。

2.1藥物組成方面 麻杏石甘湯作為金花清感顆粒的組成部分,清宣降化四法俱備,共奏辛涼宣泄、清肺平喘、化痰行水之功。張薇等［16］、盧芳國等［17］針對其所做的體外研究發(fā)現(xiàn),它能通過多種方式發(fā)揮抗流感病毒作用,例如影響病毒的吸附,甚至直接殺傷病毒,減少宿主細胞的凋亡等方式；還發(fā)現(xiàn)與治療給藥相比較,麻杏石甘湯作為預(yù)防給藥的效果更優(yōu)。麻杏石甘湯不但在體內(nèi)外有直接抗病毒作用,而且還能夠調(diào)節(jié)細胞因子的蛋白表達水平,保護免疫器官［18］,降低感染引起全身炎癥反應(yīng)綜合征的患者血液中TNF-α、IL-6、IL-1 和血清C 反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子的濃度［19］。有實驗表明該方劑可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答以及相關(guān)通路其中的Toll 樣受體(TLR)的表達與受體的活化水平［20］,在抑制流感病毒增殖方面也有功效。金銀花屬于寒性藥物,能夠清熱解毒、疏散風(fēng)熱,常用于暑熱、瀉痢、肺癰等疾病的治療,尤其對流感病毒、皰疹病毒等具有明顯的抑制作用。金銀花中的金銀花多糖,有免疫調(diào)節(jié)、促進和抑制炎癥反應(yīng)的作用,對流感病毒感染起到防治作用［21］。木犀草素作為金銀花的有效成分,對登革病毒、流感病毒等具有抑制作用,在感染的早期使用,可以發(fā)揮干擾病毒的復(fù)制作用［22］。黃芩味苦、性寒,具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效；鄭勇鳳等［23］研究證明它在體內(nèi)外實驗中都具有抗流感病毒的作用,黃芩苷作為有效成分,可減輕支氣管的炎性細胞浸潤,抑制重癥急性呼吸綜合征(SARS)冠狀病毒主蛋白酶［24］。甘草具有清熱解毒、祛痰止咳等功效,對肺炎所造成的損傷具有保護作用。甘草酸可以抑制Cav-1/NF-KB 信號通路的激活,降低急性肺損傷中單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-1β、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、高遷移率族蛋白B(HMGB1)蛋白表達［25］。臨床研究顯示,經(jīng)靜脈注射甘草酸二銨治療急性肺損傷患者,其體內(nèi)TNF-α 表達被抑制,進而促進抗炎因子IL-10 分泌,減輕由于過度免疫激化導(dǎo)致的肺部組織損傷,并降低了病死率［26］。麻黃味微苦,辛溫,具有發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水退腫等功效；生石膏味辛、甘,性寒,善清泄肺胃之火以生津。麻黃、石膏相制為用,辛溫與辛寒,既能宣肺,又能清泄肺胃之熱,且能生津止渴、顧護正氣。麻黃與杏仁開宣肺氣,能夠解除肺中郁熱,驅(qū)邪達表,使人熱退身涼。

2.2分子水平及有效成分 從分子水平上研究金花清感顆粒主要有效成分,其中木犀草素、漢黃芩素、山奈酚、柚皮素、豆甾醇、槲皮素、β-谷甾醇、異鼠李素、光甘草定、黃芩新素、連翹苷、牛蒡子苷、甘草素以及薄荷中的醉魚草苷等,大部分化合物均具有抗病毒、抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用［27-30］。例如：槲皮素就因其對流感病毒的血凝素蛋白存在較高的親和力,而能夠抑制病毒引起的溶血反應(yīng),所以對多種流感病毒(H1N1、H3N2)具有抑制作用［22］。

3 抗甲型H1N1 流感病毒研究進展

甲型H1N1 流感病毒是球狀,有包膜的單股負鏈RNA 病毒,它由8 個獨立的片段組成。甲型流感病毒亞型的分型是依據(jù)在包膜上的紅細胞血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)的不同組合而分的,流感流行的主要原因也是由HA 和NA 的變異引起的。在人群免疫影響下引起的抗原漂移不產(chǎn)生新亞型,多引起中小型的流感流行,若引起抗原轉(zhuǎn)換,則可產(chǎn)生新亞型,可引起世界大流行。新病毒一般是由于兩個或更多流感病毒共同感染同一宿主,造成基因重構(gòu)所產(chǎn)生的。由于RNA病毒其含有多個節(jié)段,復(fù)制過程中基因易重新排列,容易發(fā)生變異,導(dǎo)致流感病毒的致病性和抗原性也發(fā)生相應(yīng)的變化。流感病毒被認為來源于鳥類,是由于禽流感病毒在復(fù)制過程中發(fā)生了改變病毒表面蛋白的構(gòu)型的突變,使其無法被人體免疫系統(tǒng)識別,而具備直接感染人類的能力。例如甲型流感病毒就是由人、豬和禽類3 種來源的流感病毒基因片段組成。與普通季節(jié)性流感相比較,甲型H1N1 流感也以流感樣癥狀為主,多為輕癥,最常見的癥狀為發(fā)熱和咳嗽,偶有腹瀉情況、極少數(shù)人會有惡心和嘔吐癥狀［31］。但也有部分病例進展迅速,出現(xiàn)病毒性肺炎,呼吸衰竭、多器官功能損傷,甚至衰竭,最終導(dǎo)致死亡。最常見的影像學(xué)表現(xiàn)為肺內(nèi)彌漫性分布或多發(fā)的斑片狀磨玻璃影,伴或不伴肺實變。

金花清感顆粒可以調(diào)節(jié)流感患者免疫功能,對流感風(fēng)熱犯肺證有很好療效；降低流感患者的CRP、干擾素-γ(IFN-γ)水平［6］。山奈酚的抗氧化和抗炎效果非常好,它是金花清感顆粒的核心化合物［25］,發(fā)揮主要作用。連翹是金花清感顆粒的重要組成成分,貫葉連翹提取物能抑制甲型H1N1 流感病毒與 MDCK 細胞的吸附、融合,有動物實驗表明它可以降低流感病毒感染的小鼠死亡率,延長其生存時間,顯著改善其肺炎的癥狀,而且體外實驗也表明,它對降低甲型H1N1流感病毒的活性有顯著作用［32］。

在甲型H1N1 流感的治療中,多項臨床研究,證實了金花清感顆粒的療效。有研究對金花清感顆粒組方進行中藥有效性篩選,在動物模型體內(nèi)實驗中證實,金花清感顆粒能改善發(fā)熱癥狀、使得病變程度有所減輕、降低動物死亡率、提高中醫(yī)證候療效的顯效率及痊愈率［3］。賀輝［33］對風(fēng)熱閉肺型肺炎喘嗽患兒的研究,應(yīng)用麻杏石甘湯以及銀翹散加減治療組的效果明顯好于常規(guī)西醫(yī)治療結(jié)果,而金花清感顆粒正是由麻杏石甘湯和銀翹散加減而得來的。

4 用藥安全性

金花清感顆粒中含有貝母和甘草,這兩種藥材均屬于中藥“十八反”配伍禁忌,其中烏頭類不能與貝母同服；海藻、大戟、芫花、甘遂不能與甘草同服；其中的麻黃成分,有升壓作用,應(yīng)特別注意高血壓患者血壓和心率的變化。金花清感顆粒的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),常有胃部不適、燒心、惡心嘔吐、腹瀉等癥狀；偶見停藥后肝功能異常,心悸或皮疹。方中藥物如黃芩、知母性味苦寒,容易傷脾胃,因此可能出現(xiàn)腹瀉癥狀。針對腹瀉這個不良反應(yīng),需要辨證看待。李國勤等［5］的研究顯示,金花清感顆粒在治療患有風(fēng)熱犯肺型流行性感冒的患者時,當(dāng)服用量偏大,服用時間偏長時,腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生幾率增加。但從中醫(yī)的藏象學(xué)角度上,認為肺與大腸相表里,金花清感顆粒能夠通過瀉下,使得肺部毒素從人體腸道中排出,進而使肺炎病癥得到減輕。

5 討論

從SARS 到甲型流感病毒再到新冠肺炎的防疫中,都有中醫(yī)藥的參與,傳染病的爆發(fā)推動著中醫(yī)藥的發(fā)展。有研究表明,中醫(yī)藥流感病毒抗病毒最佳給藥時間是發(fā)病后3 d 內(nèi)給藥［34］,而且中醫(yī)藥早介入,可以降低并發(fā)癥的發(fā)生幾率,并且可以很大程度上避免抗生素的濫用。2020 年3 月31 日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告,為滿足需要,將金花清感顆粒由處方藥轉(zhuǎn)換為甲類非處方藥,這說明它是一種有效又相對安全的藥物。金花清感的成功,為中藥的發(fā)展指明了方向。傳統(tǒng)的中藥研究中普遍存在的問題有作用靶點不明確,質(zhì)控技術(shù)落后,提取有效物質(zhì)時經(jīng)常忽視生物體內(nèi)環(huán)境,例如腸道菌群、酶等所發(fā)揮的作用,進而錯失真正的效應(yīng)成分［35］。這些問題可以通過大數(shù)據(jù)、計算機模擬、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等先進技術(shù)和手段,通過多學(xué)科交叉聯(lián)系,為更全面地揭示中藥作用機制開拓新思路。中醫(yī)藥文華博大精深,幾千年的經(jīng)驗積累,需要進一步挖掘其精髓,從而更好的為人類服務(wù)。