急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入術后并發冠狀動脈無復流的診療研究進展

趙 凱 劉現亮

濱州醫學院煙臺附屬醫院心內科，山東煙臺 264100

急性心肌梗死（acute myocardial infarctione，AMI）是臨床中常見的急癥，自然病程下患者死亡率高、預后差，隨著醫療水平的進步，目前已有多種對于AMI的急救方式，其中經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療AMI 的首選方法[1]。PCI 術后患者恢復快、預后多數較好，但是部分患者心外膜冠狀動脈罪犯血管再通后，心肌組織仍舊無法恢復最佳灌注，這種在除外病變部位內膜撕裂或管壁夾層、血栓栓塞、急性支架內血栓形成以及血管痙攣等因素的罪犯血管支配區域的血流減少以及心肌灌注減少現象稱之為冠狀動脈無復流（coronary artery no-reflow，CNR）[2]。本文針對目前國內外無復流的診斷及治療的研究進展進行綜述如下。

1 診斷方式

1.1 侵入性方式

1.1.1 心肌梗死溶栓分級 心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級為一項半定量指標。TIMI 0 級指閉塞血管遠端無前向血流；TIMI 1 級指造影劑可以通過病變部位，但是不能充盈遠端血管；TIMI 2 級指造影劑雖然可以充盈遠端血管，但是與正常血管相比其充盈速度明顯減慢；TIMI 3 級指前向血流不僅可以充盈遠端血管而且快速而完全[3]。其中冠狀動脈狹窄或閉塞病變經球囊擴張或支架植入后無夾層、血栓、痙攣和明顯的殘余狹窄，但血流卻明顯減慢至TIMI 0～1 級的現象，被定義為CNR[4]。

1.1.2 心肌溶栓治療臨床實驗幀數 心肌溶栓治療臨床實驗幀數（corrected TIMI frame count，CTFC）與TIMI 分級相似，同樣是對于心外膜血流的評估，主要通過幀數來對比，相較于TIMI 分級是一種更加量化的方式[5]。但值得注意的是，即使心外膜冠脈大血管血流評價為TIMI 3 級的情況下，超聲及核素檢查仍有16%～33%的患者存在無復流，這主要是由于TIMI 分級只能評價大血管血流而無法直接了解微循環的狀況[6]。

1.1.3 心肌呈色分級 心肌呈色分級（myocardial blush grade，MBG）則是一種進一步了解微循環情況的侵入性診斷方式。與TIMI 分級相似，MBG 同樣分為4 級，標號0～3 級，同樣數值越大，表示灌注越充分。MBG 0級表示無心肌顯影或造影劑密度顯示；MBG 1 級表示有少量心肌顯影或造影劑密度顯示；MBG 2 級表示有中度心肌顯影或造影劑密度顯示，但是與相鄰心肌相比灌注不及其顯示情況，心肌部分灌注；MBG 3 級表示正常心肌顯影或造影劑密度顯示與相鄰心肌的灌注情況相當，心肌完全再灌注，其中MBG 0～1 級被定義為CNR[7]。

除上述3 種主要方法外，冠狀動脈內多普勒導絲用于測量冠狀動脈血流速度和冠狀動脈血流儲備，能夠評價微血管功能[8]，同時血管內超聲等多種侵入性診斷方式都被證實對于CNR 的診斷有一定價值[9]。

1.2 非侵入性方式

部分非侵入性方式已被證明能夠識別CNR。心電圖（electrocardiogram，ECG）是PCI 術后一種簡單經濟的心肌灌注評價方式，在60 min 內，ST 段回落低于70%是心肌灌注障礙的表現。通過ST 段回落來判斷心肌灌注情況具有高度特異性，但其敏感性較低[10]。相比之下，心臟核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）則被認為是評估CNR 的最敏感和最具體的方法，釓對比增強可用于評估心臟微血管灌注情況，有研究通過CMR 觀察到持續性微血管阻塞與不良左室重構之間有相關性[11]。與前述檢查相比心肌聲學造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）有動態觀察心肌微循環灌注的優勢，其原理為在進行超聲心動圖檢查時注射靜脈回聲造影劑作為血流示蹤劑，在隨后的5～6 個心動周期中，微泡在心肌中被顯示，從而實現心肌血流成像，進而顯示低灌注區[12]。

由于診斷方式的不同，在報道中CNR 的發生率也出現較大差異，在基于TIMI 分級、MBG 和ST 段改變的數據分析中，其發生率為1%～3%的低發生率；而MCE 和CMR 的評價無復流和微循環功能障礙的方法下，其發生率則變為較高的10%～30%[10]。

2 治療

2.1 藥物治療

2.1.1 血管擴張劑 血管擴張劑在CNR 中有良好的效果，可以明顯改善患者預后。①腺苷在治療過程中發揮多種作用，可以減輕再灌注損傷，包括抑制中性粒細胞介導的血管損傷和保存微血管流量、恢復鈣穩態、抑制氧化應激。此外，腺苷在血小板A2信息分類介導的血小板聚集衰減中起著重要作用，同時又有擴張冠狀動脈的作用[13]。但有研究者發現，短期小劑量應用腺苷并不能得到預期的結果，只有通過長時間大劑量輸注腺苷才能觀察到保護作用[14]。②鈣離子通道拮抗劑通過與各種電壓門控（N 型、L 型和T 型）鈣通道結合從而抑制鈣進入細胞，進而導致內皮介導的血管平滑肌松弛，也通過負性肌力、負性頻率和負性傳導降低心肌需氧量。常被使用到的有維拉帕米、地爾硫卓以及尼卡地平等。一項關于維拉帕米及地爾硫卓對于無復流近期療效的meta 分析[15]顯示，冠脈內注射維拉帕米/地爾硫卓可顯著降低冠脈內血栓發生率，但在另一項關于腺苷及維拉帕米在無復流中作用的研究[16]中，筆者指出并沒有發現腺苷及維拉帕米可以降低無復流的發生率以及全因死亡率，但有證據表明不良事件明顯增加。對于尼卡地平的研究相對較少，Huang 等[17]一項較早期的研究中提到冠脈內注射尼卡地平可以有效逆轉無復流。③硝普鈉可以通過內皮細胞產生一氧化氮，對冠脈平滑肌有直接的擴張作用。一項納入7 項試驗、涉及781 例患者的meta 分析[18]發現，冠脈內注射硝普鈉可以顯著降低PCI 術中CNR的發生率及主要不良心臟事件發生率。

2.1.2 鉀離子通道開放劑 尼可地爾是通過冠狀動脈平滑肌的鳥苷酸環化酶活化增加環鳥苷酸的產生量，從而引起冠狀動脈擴張，其與其他的亞硝酸鹽作用相似。尼可地爾可以顯著改善心功能，增加冠脈血流量，縮小無復流面積和壞死面積[19]。但有研究指出，硝普鈉的長期臨床效果要優于尼可地爾，隨訪1年時，硝普鈉組較尼可地爾組主要不良事件發生率更低，而就短期而言，尼可地爾低血壓發生率卻明顯低于硝普鈉[20]。

2.1.3 血小板血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑 血小板膜糖蛋白（glycoprotein，GP）在血小板活化中起到重要的作用，GPⅡb/Ⅲa 作為纖維蛋白原受體，介導了血小板聚集的最終過程，GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑就是通過阻斷這一過程來實現抗血小板聚集作用。常見的血小板GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑有單克隆抗體、合成肽和肽衍生制劑3 種[21]。阿昔單抗為代表的單克隆抗體類GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑可在無復流發生后迅速恢復遠端血流，對于無復流的治療具有一定的作用，但相關報道并不充分，其有效性及安全性尚值得商榷[22]。肽衍生制劑在臨床上應用較為廣泛，其代表藥物為替羅非班，一項納入10 項研究、702 名患者的meta 分析[23]發現，替羅非班可以明顯改善TIMI 分級，降低主要不良心血管事件發生率，與此同時，出血危險性有增加趨勢，但差異無統計學意義（P＜0.05）。合成肽類的依替巴肽具有起效快、對血小板抑制充分及停藥后迅速解離的特點，圍手術期應用依替巴肽，可以降低圍手術期的血小板聚集率，可以有效改善冠脈血流，提高心肌灌注水平，預防無復流的發生，同時不增加主要不良事件及大出血發生的風險[24]。但對于依替巴肽的應用及相關研究較少，未來仍需進一步研究。

2.1.4 他汀類藥物 在冠心病的一級預防及二級預防中，他汀類藥物已被證實有良好的療效。他汀類藥物現在已被作為一種對于預防CNR 有效的藥物來研究。最初，它被認為是通過降脂、抗動脈粥樣硬化、穩定斑塊等來發揮預防及治療CNR 的作用。現在研究發現辛伐他汀可以通過激活線粒體ATP 敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）通道來減輕缺血和減少CNR 的發生[25]。同時，在臨床研究中研究者發現，大劑量使用他汀類藥物后CNR 發生率明顯低于常規劑量使用他汀類藥物后的CNR 發生率[26]。

2.2 非藥物治療

2.2.1 斑塊旋磨與抽吸裝置 研究顯示，人工抽吸裝置應用于支架植入前進行血栓抽吸可以改善AMI 的再通率，從而預防CNR[27]。但是人工血栓抽吸裝置存在吸力不足的缺點，對于高負荷血栓患者來說，治療效果往往不夠理想，臨床上常用到的AngioJet 血栓抽吸導管可以通過血液流變學原理將血栓擊碎然后抽出，被證實可有效降低PCI 術前的血栓負荷量，降低遠端栓塞及CNR 發生率[28]。

2.2.2 遠端保護裝置 與前述裝置相似，遠端保護裝置同樣是減少冠脈遠端微血栓來實現預防CNR。在相關研究中，放置遠端保護裝置對于CNR 的防治具有一定的效果，但其研究多與大隱靜脈-冠狀動脈旁路移植術相關，與PCI 相關的研究相對較少[29]。目前指南不建議在PCI 中常規使用遠端保護裝置[30]，對于其安全性及有效性仍需進一步研究。

2.2.3 近端保護裝置 除遠端保護裝置之外，近端保護裝置提供了另一種用于防治微血管栓塞的辦法。近端保護裝置可以在阻斷近端血流的同時在遠端進行各種碎片的清除。一項對于40 例患者使用近端保護裝置（Proxis 栓子保護裝置）安全性及可行性的研究[31]顯示，其栓子清除成功率為95.0%，2 例（5.0%）患者發生主要不良心臟事件：1 例支架內晚期血栓形成導致死亡，1 例在部署Proxis 系統穿過病變前出現非Q 波梗死。但是近端保護裝置相關研究的樣本量較少，且該項裝置相關研究也較少。該裝置本身有明顯局限性，即長時間阻斷冠脈血流這本身可能就會導致CNR 的發生。

2.2.4 其他非藥物治療方式 除已介紹的三種方式之外，MGuard 支架、主動脈內球囊反搏（intra-aortic bal loon pump，IABP）、超聲聯合微泡治療以及通過球囊反復充放氣來使心肌適應缺血的機械缺血后處理等方法[32]，但就整體而言，非藥物治療的研究相對較少，多數治療方式僅僅針對預防遠端血栓，對于引起無復流的其他原因不能處理，而且其可行性及安全性都不能被完全證實，其作用相較于藥物治療而言效果較差。

3 小結

CNR 與梗死面積增大、左心室射血分數降低和心血管預后惡化明確相關。在PCI 治療過程中，應考慮各種冠狀動脈CNR 的預測因素，相比于治療早期預防CNR 更加重要。盡管現在諸多研究對于CNR 的預防及治療提出了很多有成效的方式，但目前對于此類患者如何管理仍然沒有明確的指南，需要更多的研究來進一步探索。