宮頸高級別癌前病變與鱗癌中高危型人乳頭瘤病毒型別特征分析

張萍，袁愛萍

（上海市松江區婦幼保健院，上海 201620）

0 引言

宮頸癌是臨床上常見的婦科腫瘤，也是唯一原因明確可以通過篩查早期發現早期治療的惡性腫瘤，人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染是引起宮頸癌的主要原因，世界衛生組織/國際癌癥研究機構表明，宮頸癌中HPV的感染率為96%[1]人乳頭瘤病毒（HPV）感染與多種惡性腫瘤的的發生密切相關，其中有30種HPV亞型病毒感染可引發宮頸癌前病變，且不同基因型間存在較大差異，尚無完全統一的觀點[2]為了能進一步探究不同的HPV基因型與宮頸病變程度的相關性。本研究對我院2015年1月至2018年12月所有發生HSIL與宮頸鱗癌的不同HPV基因型進行了分析，從而總結出發生不同宮頸病變的感染HPV基因型特征，為宮頸疾病的預測及結局判斷提供依據，對降低宮頸癌的發生有積極的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源。選取2015年1月至2018年12月到我院宮頸門診就診所有宮頸癌篩查異常行陰道鏡下活檢病理為高級別上皮內瘤病變（HSIL）及宮頸鱗癌706例作為研究對象，年齡26-68歲，均為非妊娠期，有性生活史2年以上，無宮頸手術或盆腔放射史，就診原因包括常規體檢，白帶異常及性交出血。

1.2 研究方法。對所有宮頸篩查異常（TCT:ASC-US，HPV陰性病例除外）進行陰道鏡下活檢，選取活檢結果為HSIL及宮頸鱗癌的病例，統計所有病例的HPV感染情況及發生率，分析宮頸病變與高危型HPV型別的想關性。

1.3 檢查方法。所有標本采集前3天禁止性生活，禁止陰道用藥及陰道沖洗。

1.3.1 液基細胞檢測（TCT檢測）采用特制的宮頸刷逆時針5圈刷取宮頸外口及宮頸管脫落細胞，并將標本保存于專用細胞保存液中。細胞學診斷采用TBS系統，結果判讀包括：未見異常細胞（NILM）、不能明確意義的不典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）、不典型鱗狀上皮細胞，不排除高級別病變（ASC-H）、低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）、高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）、鱗狀細胞癌（SCC）、不典型腺上皮（AGC）及腺癌（AG）。

1.3.2 高危型HPV檢測：采用PCR檢查技術進行HPV分析檢測，包括HPV16.18.31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.66.67.68共15種高危基因型。

1.3.3 病理檢查：對所有宮頸篩查異常（TCT:ASC-US，HPV陰性病例除外）進行陰道鏡下活檢，由專業的病理科醫師閱片確診。病理診斷為HSIL和宮頸原位癌及宮頸鱗癌者列入研究對象。

1.3.4 統計學處理：采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析，計數資料以例數或率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2015年1月至2018年12月發生HSIL共626例，原位癌及鱗癌80例，HSIL排名前五位的HPV型別依次為：HPV16，HPV58，HPV33及52（并列），HPV31，HPV18，宮頸原位癌及鱗癌排名前三位的依次為：HPV16，HPV18，HPV33。HPV16感染在HSIL（43.29%），原位癌及宮頸鱗癌（50%）中的發生率最高，但在兩組之間發生率比較差異無統計學意義；在HPV18型感染的病例中，宮頸原位癌及鱗癌的發生率高于 HSIL，且差異有統計學意義（P＜0.05）；在HPV58型感染的病例中，HSIL發生率高于宮頸原位癌及鱗癌，且差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

3 討論

宮頸癌是迄今為止唯一病因明確，可以早篩查早發現早治療的惡性腫瘤，世界衛生組織/國際癌癥研究機構研究表明，宮頸癌中HPV感染率為96%[3]，HPV作為一種宮頸癌的篩查方法，具有高敏感性，其敏感性可高達90%以上，可彌補細胞學的不足[4]。但并不是感染了HPV就會發生宮頸癌，HPV分為兩大類，高危型和低危型，其中高危型 HPV 易造成宮頸癌前病變甚至癌變，而低危型HPV只造成宮頸低度病變或者濕疣變。近年來越來越多的研究者者認為高危型HPV持續感染可引起上皮細胞無限增殖，是造成宮頸癌發生的主要分子機制[5]。大量流行病學資料均證明HR- HPV（高危型HPV）感染與宮頸癌及癌前病變高度相關，病毒進入機體后可通過將自身DNA整合入宿主細胞中，進而對宿主的抑癌基因產生抑制作用，其中HPV16和18亞型是最常見的感染類型，HPV31.33.35.39.45.51.52.56及58亞型次之[6]。本研究中統計了HSIL及以上的常見高危型HPV各種類型，然而不同基因型的高危型HPV 致病強弱也不盡相同，因此進行高危型HPV的分型檢測在宮頸癌和癌前病變中有重要的診斷價值和臨床意義。

表1 不同高危型HPV基因型與宮頸病變情況[n（%）]

本研究中，統計了15種型別HPV，HSIL發生率從高到低依次為HPV16，HPV58，HPV33及52（并列），HPV31，HPV18。HPV16是所有高危型中致病性最強的型別，這已經成為共識，而感染HPV58者HSIL發生率（13.10%）僅次于HPV16，HPV33及HPV52感染者HSIL發生率（9.27%）并列位于第三。HPV58，HPV52，HPV33感染者HSIL的發生率較原位癌及宮頸鱗癌發生率高，兩組間比較HPV58差異有統計學意義（P＜0.05）。研究表明HPV52.58基因型在亞洲宮頸癌中發揮著更為突出的作用，在中國，HPV52.58與宮頸癌的關系更密切[7]。從中可以看出HPV58，52這兩種基因型致病性較強，應予以重視。

本研究中宮頸原位癌及鱗癌發生率從高到低依次為：HPV16，HPV18，HPV33。從表格中不難發現HPV16不論在宮頸癌前病變及宮頸鱗癌中發生率均為最高，在 HSIL中發生率為43.29%，在原位癌及鱗癌中發生率為50.00%，而HPV18在宮頸原位癌及鱗癌的發生率高于 HSIL，且差異有統計學意義（P＜0.05）。臨床研究發現HPV16和HPV18型陽性的上皮內瘤變患者2年內發展成宮頸原位癌的概率分別是其他高危型HPV的3倍和2倍[8]。臨床中HPV18在宮頸癌前病變中較少發現，這表明HPV18引起的子宮頸癌可能是從頭開始，沒有經過上皮內瘤變的過程，或者過程太快，通過傳統方法檢測不到，一種可能的解釋是，與他類型的HPV相比，HPV18感染時E2基因被破壞地更早，導致HPV18更早地融合，再加上病毒載量大幅度減少，這可能解釋了為什么HPV18相關疾病往往只有輕微的細胞學改變，而導致低估了潛在的組織學異常的嚴重性[9]，所以對于HPV18感染的患者應嚴密隨訪，避免漏診。

隨著HPV亞型與宮頸癌發病相關性的深入，HPV分型檢測在宮頸癌篩查中的地位舉足輕重[10]。由于早期宮頸癌通常沒有任何臨床癥狀，所以應做到早篩查早發現。宮頸癌篩查除了液基細胞檢查以外，應重視HPV分型檢測，它具有高敏感性，在一定程度上避免了細胞學檢查假陰性造成的漏診。但不同的HPV型別的致癌能力存在差異，HPV16.18.31.33.52.58具有高致病性應高度重視，及時轉診陰道鏡，盡早發現癌前病變，防止宮頸癌的發生。