急性髓系白血病靶向凋亡途徑治療的研究進展

張肖肖 吳隼 呂國慶 劉憲凱 郁超

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,Aml)是成人中常見的急性白血病類型，中位年齡>65歲[1]。除了不良風險特征的頻率增加導致標準誘導化療的效果減少之外，老年Aml患者(60～75歲)通常合并有基礎疾病，不適合強化化療[2,3]。隨著Aml分子學異常的發現，對其發病過程有了更加深入的理解，并為Aml患者提供了一些靶向治療的機會[4]。盡管如此，其預后仍然很差，5年相對總生存(OS)率為20%～25%，仍需要我們探索新的靶向治療方法以改善預后[5]。隨著凋亡機制在Aml疾病進展及化療耐藥中重要性的日益增加，凋亡誘導療法也得到了進一步發展，無論是否存在可靶向的基因突變，該療法似乎都是有效的[6,7]。新出現的一種抗凋亡蛋白BCL-2小分子抑制劑Venetoclax已成功獲得美國聯邦藥品管理局批準治療慢性淋巴細胞白血病和Aml，這也證實了靶向凋亡策略已趨向成熟。凋亡是細胞程序性死亡的一種形式，正常細胞的凋亡受到嚴格調節，而凋亡途徑的失控已被認為是各種病理過程中的關鍵致病機制，且細胞凋亡的逃避或阻斷已被認為是癌癥的標志之一[8]。細胞凋亡由內源和外源兩條平衡途徑控制，最終激活細胞內半胱氨酸蛋白酶(caspase)，導致細胞凋亡。BCL-2家族成員是內源凋亡途徑中的核心調節成員，該家族包括：抗凋亡蛋白(如BCL-2、MCL-1、BCL-XL)；促凋亡效應蛋白(如BAK、BAX、BCL-B)；BH3-only促凋亡蛋白(如BIM、BID、POMA、NOXA)[9]。p53是一種抑癌基因，可調控大量參與凋亡過程的靶基因，在內外凋亡途徑中起著關鍵作用[10]。在Aml中p53功能障礙主要是由于結合蛋白或p53突變使p53蛋白失活，其中結合蛋白方面主要包括MDM2或MDMX的過表達[11]。在……