三碘甲狀腺原氨酸、四碘甲狀腺原氨酸、白介素-6和25-羥維生素D與高血壓關系的研究進展

謝文博 李琳

隨著社會老齡化的出現，心血管疾病發病率呈現出逐年增加的趨勢，也逐漸成為了全世界關注的主要健康問題之一，高血壓病是心血管疾病中死亡率最高的疾病。流行病學研究表明，高血壓的水平與致命性和非致命性心血管事件風險的增加密切相關[1,2]。高血壓的發生是內、外源性因素交互作用的結果。目前，越來越多的證據表明，高血壓不僅是一種血流動力學紊亂，而且是一種非常復雜的疾病，涉及包括G蛋白偶聯受體信號和炎癥的改變、免疫系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統的基因位點、代謝途徑、脂肪分布異常、交感神經系統過度活動和腸道微生物區系等多個方面。研究表明，伴有血壓晝夜節律異常的高血壓患者可能有更高的靶器官損害傾向[3-5]。那么，在眾多的血壓測量方法中，哪種血壓監測更能反映患者血壓的真實水平，近年多個國家和地區已將24 h動態血壓監測作為評估患者血壓水平的測量工具，寫入相關的高血壓指南中。24 h動態血壓監測的優勢在于它能夠真實反映各監測時間點血壓的情況，明確顯示出高血壓患者血壓變化特征和晝夜節律情況，并能監測出隱匿性高血壓及白大衣性高血壓等，依據相關結果有效控制血壓水平、改善高血壓患者血壓晝夜節律，對高血壓患者的病情控制/靶器官的損害及預后有重要影響。血壓晝夜節律的調節過程非常復雜，異常血壓晝夜節律的形成機制尚未闡明。三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)、白介素-6(IL-6)、25-羥維生素D(25(OH)VD)參與血壓調節的多個過程，但異常的血壓晝夜節律是否伴隨有上述因子的變化，上述因子是否參與血壓晝夜節律的調節，筆者所見報道較少，本研究探討T3、T4、IL-6、25(OH)VD與青海地區原發性高血壓患者血壓晝夜節律的關系。

1 T3、T4與高血壓的關系

下丘腦-垂體-甲狀腺軸是內分泌調節系統的重要組成部分，其在神經-體液調節中發揮著重要的作用，下丘腦分泌促甲狀腺素釋放激素(TRH)，進一步刺激垂體前葉產生促甲狀腺激素(TSH)，進而驅動甲狀腺釋放甲狀腺激素(TH)。TH水平又反饋性的調節TRH和TSH的產生和釋放。兩種主要的碘化TH是T4和T3，T3主要是由外周組織中的T4在Ⅰ型和Ⅱ型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶的作用下單次脫碘產生的。TH受體存在于心肌和血管組織中，故而，循環中甲狀腺激素水平的改變會對體內平衡和血管功能產生負面影響[6]。

甲狀腺功能和血壓之間的關系非常復雜，將心血管疾病與甲狀腺功能障礙聯系起來的潛在機制可能是內皮功能障礙、血壓變化、心肌收縮和舒張功能障礙以及血脂異常。研究發現T3的急性應用與血管舒張效應[7-12]有關，該效應既有內皮非依賴性成分，也有內皮依賴性成分，生理濃度下內皮非依賴性效應占主導地位，超生理濃度下內皮依賴性效應占主導地位[13]。研究表明，T3可以直接作用于血管壁，并在高血壓引起的血管功能障礙中起到有益的作用，導致血管平滑肌細胞松弛[14]。Hiroi等[15]的研究表明，內皮型一氧化氮合酶(eNOS)通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶-B[PI3K/Akt，(Akt即絲氨酸/蘇氨酸激酶，又稱蛋白激酶-B)]途徑激活，介導T3誘導的快速血管舒張。機制上，已經證明T3通過Akt的磷酸化引起血管舒張，導致eNOS在絲氨酸1177處磷酸化，并作用于內皮細胞產生NO[15]。同樣，Samuel等[16]也發現T3通過Akt的磷酸化導致人主動脈內皮細胞產生NO，進而以時間依賴的方式激活eNOS。T3急性刺激本身并不引起主動脈舒張，但明顯增強血管活性物質乙酰膽堿(Ach)和硝普納(SNP)對血管舒張的反應，表明T3增強了舒血管物質在擴張動脈作用方面的敏感性。Maria等[14]研究表明T3激活內皮細胞，導致NO的釋放，釋放的NO擴散到血管平滑肌，可直接激活可溶性鳥苷酸環化酶[17，18]，導致環磷酸鳥苷(cGMP)生成增加，由此合成的cGMP可以激活蛋白激酶G(PKG)[19，20]從而磷酸化血管擴張刺激磷蛋白(VASP),T3通過激活cGMP依賴性PKG/VASP信號通路的非基因組機制改善血管功能[21]，從而激活并增強高血壓大鼠血管的舒張功能，減弱血管收縮功能，并發揮抗氧化作用。而PKG引起血管擴張的機制還包括離子通道的激活，是指PKG刺激血管平滑肌細胞(VSMC)質膜上的鉀離子通道，從而增加鉀的外流，導致細胞膜的超極化[22]，此外，蛋白激酶G可降低細胞內鈣離子濃度，導致血管舒張[23-26]。總之，T3的內皮依賴性舒張作用與eNOS的激活有關，途徑是甲狀腺激素受體/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B途徑(TR/PI3激酶/Akt途徑)[27]、M受體、NO-cGMP-PKG通路和K+通道。甲狀腺激素的非基因組效應還涉及細胞外核苷酸的代謝,游離T4和T3可以促進5’核苷酸酶 mRNA的表達和5’核苷酸酶的產生，這種酶能夠將三磷酸腺苷降解為腺苷，腺苷是一種能夠介導血管舒張的分子[28]。此外，Fukuyama等[29]觀察到游離T3能夠對抗血管緊張素-Ⅱ(AngⅡ)的細胞內生化途徑，尤其是能夠阻斷環磷酸腺苷反應元件結合蛋白(CREB)的合成及其基因啟動子的作用。表明甲狀腺激素對高血壓的形成和發展產生重要的影響，而甲狀腺激素對于血壓晝夜節律是否有影響，需要進一步相關性研究去支持。

2 IL-6與高血壓的關系

IL-6是由活化的T淋巴細胞和成纖維細胞產生的一種細胞因子，它是由212個氨基酸組成的多功能糖蛋白，在調節B淋巴細胞的生長和分化，增強殺傷性T淋巴細胞、自然殺傷細胞的殺傷效應，刺激造血干細胞的增生分化，促進肝細胞合成急性相蛋白等方面發揮著重要的作用。眾所周知，高血壓可以激活適應性免疫反應，進而刺激促炎細胞因子的產生[30]。而炎性細胞因子在高血壓發病機制和進展中的作用尚不清楚。IL-6可能是一種比目前臨床上使用的其他生物標志物更上游的、機械性的疾病發展生物標志物。IL-6促進血管平滑肌細胞增殖，這是高血壓早期的一個特征[31]。

血壓的主要調節因子Ang Ⅱ刺激人血管平滑肌細胞，導致IL-6的表達和釋放增加[32-34]。研究表明AngⅡ不僅參與升高血壓的機制，還通過促進血管重塑、在人足細胞中產生腫瘤壞死因子-α，以及通過醛固酮下游信號(通過激活鹽皮質激素受體，MR)間接刺激IL-6，從而有助于增加炎性反應[35-37]。IL-6的增加也被報道為對人類注射AngⅡ的反應，證明了兩者之間的直接關系[38，39]。Brands等[40]研究表明，AngⅡ可使野生型(WT)小鼠血漿IL-6濃度升高，7 d內平均動脈壓由(113±4)mm Hg升至(149±4)mm Hg，而IL-6基因敲除(KO)小鼠的上述作用可被阻斷，其7 d內平均動脈壓由(119±7)mm Hg升至(126±7)mm Hg。他們進行了進一步的研究，發現注射AngⅡ的WT小鼠腎皮質勻漿中JAK2/STAT3(Janus激酶2和信號轉導及轉錄激活子3)通路的磷酸化顯著增加，而這種作用在注射AngⅡ的IL-6基因敲除(KO)小鼠中被完全阻止，這提示IL-6依賴的腎JAK2/STAT3通路的激活在AngⅡ高血壓中起一定作用。該研究還發現IL-6基因敲除(KO)小鼠可以完全阻斷AngⅡ誘導的JAK2/STAT3通路的激活和高血壓，而不阻斷AngⅡ誘導的腎血流量下降，提示炎性介質，如IL-6，可能通過劑量和組織特異性的機制來控制對高血壓刺激的反應[40]。

JAK2/STAT3信號已被證明是糖尿病時AngⅡ對腎臟和腎小球作用的早期上游成分[41-43]，慢性阻斷JAK2的激活可減輕AngⅡ高血壓。Satou等[44]表明，AngⅡ單獨不能引起培養的人近端腎小管細胞系中STAT3的磷酸化，但確實增強了IL-6的刺激作用。表明IL-6可能在AngⅡ對腎小管上皮細胞鈉重吸收的影響中發揮作用，這與IL-6激活集合管上皮細胞鈉通道[45]并增加原代培養的腎小管上皮細胞鈉-葡萄糖共轉運體表達和STAT3磷酸化的證據是一致的[46]。Ghazi等[47]研究也發現，在單變量比較中，與那些沒有高血壓的參與者相比，在基線水平時患有高血壓的參與者IL-6水平顯著高于沒有高血壓的參與者。在原始模型中，基線水平每高出2倍的IL-6水平，高血壓發生的幾率增加28%。而在對大鼠和小鼠的研究表明，在反映病理條件的生理濃度下，急性或慢性輸注IL-6對動脈壓幾乎沒有影響[48,49]。上述大量的研究表明IL-6可能參與高血壓的發生發展過程，但結論不一。那么IL-6是否對血壓晝夜節律有影響，需要進一步相關性研究去支持。

3 25-羥維生素D與高血壓的關系

維生素D是一種脂溶性和類固醇衍生的維生素。在生理上，重要的維生素D有兩種形式：包括膽鈣醇(維生素D3)和麥角鈣化醇(維生素D2)，分布在身體的各個組織中。維生素D主要在皮膚內合成(占80%～90%)，也可通過飲食攝入食物或補充劑而獲得(10%～20%)。在紫外線(UV)B(290～320 nm)照射下，皮膚中的7-脫氫膽固醇合成膽鈣化醇，經血液循環在維生素D結合蛋白的幫助下轉運至肝臟，進入肝臟中的維生素D經過第一次羥化被轉化為25-羥膽鈣醇(25-羥維生素D)，這是維生素D最豐富的循環形式。通常，25-羥維生素D血漿測定可作為維生素D狀態的指標。循環中的25-羥維生素D與α-球蛋白結合后轉運至腎臟，在腎小管近端上皮細胞的線粒體中經1-α羥化酶第二次羥化為1，25，二羥基膽鈣醇，也稱為骨化三醇。

維生素D受體(VDR)是一種來自類固醇激素核受體[50]超家族的DNA結合轉錄因子，介導維生素D的生物學效應[51]。經腎臟和肝臟進一步轉化的維生素D能與腸、骨和腎臟上的特定組織受體結合，從而提高血清鈣水平。維生素D受體也存在于心肌細胞、腦、血管平滑肌細胞、內皮細胞、胰腺、前列腺和骨骼肌[52]。

在人體中，維生素D有幾種形式，這種維生素的大部分組分(85%～90%)都與能維生素D結合蛋白(VDBP)密切結合，VDBP是負責運輸維生素D的蛋白質。僅有少部分(10%～15%)的維生素D與白蛋白結合。而游離部分僅有非常少量的維生素(約0.03%)。白蛋白結合的維生素D能迅速解離，也可在組織中生物利用，VDBP可作為維生素D的儲存庫。因此，生物可利用的維生素D被定義為游離的維生素D加上白蛋白結合的維生素D[53]。維生素D幾十年來一直被認為是維持骨骼健康和礦物質動態平衡的，但最近的研究表明，維生素D與包括血壓在內的心血管危險因素之間存在聯系[54，55]。甚至產生了一種假說，即它對預防心血管疾病危險因素[56，57]的貢獻超出了它的骨骼活動[58]。

目前，由于生活方式和環境因素的改變，戶外活動的減少，陽光照射不足，維生素D缺乏逐漸成為健康人群中的一種普遍現象。維生素D缺乏癥在中國很普遍：一項對10 000多名年齡在40～75歲的人進行的研究表明，患病率為75%[59]，而在英國≥18歲人群中的患病率為33%[60]。目前，越來越多的實驗研究證據表明，維生素D缺乏可能是影響高血壓的一個危險因素[61-63]。

雖然許多研究已經證實了維生素D和高血壓之間的聯系，但他們的流行病學證據被證明是有爭議的。基于細胞和動物的研究已經揭示了維生素D對內皮功能和氧化還原能力[64]、葡萄糖/胰島素穩態[65]、炎性反應[66]、血栓形成[67]以及鈣和脂蛋白新陳代謝調節[68]的貢獻。另有證據表明，維生素D可能通過對內皮細胞維生素D受體的直接血管作用來調節血壓[69]，并通過對腎小球旁結構的作用來負向調節腎素-血管緊張素系統(RAAS)，而RAAS是維持血壓平衡的關鍵穩定劑[70，71]。

在人類和動物身上的研究表明，維生素D通過抑制腎素基因，更準確地說，通過影響該基因啟動子內的順式DNA元件來抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性。這些研究證實了腎素、醛固酮、維生素D、鹽皮質激素受體(MR)和維生素D受體(VDR)之間的相互關系。MR和VDR都屬于同一超家族的核受體，可以推測這兩種受體之間可能存在相互作用。Zhang等[72]的一項隊列研究的薈萃分析表明，25-羥維生素D水平與高血壓發病呈負相關，指出25-羥維生素D水平每增加25 nmol/L，高血壓風險降低7%。對橫斷面和前瞻性數據進行薈萃分析的研究表明，維生素D狀況與高血壓風險之間的關聯在<55歲的女性中明顯更強[73,74]，而在≥55歲的女性中，這種關聯變得無效[75]。維生素D通過多種途徑影響高血壓的發展過程，那么高血壓產生之后呈現的異常血壓晝夜節律狀態是否由該維生素的參與，有待進一步研究。

隨著人們生活方式及飲食結構的改變，同時由于社會人口老齡化的進一步加劇，高血壓的發病率呈現出逐年上升的趨勢，雖然目前對于高血壓治療相關方面的研究越來越多，高血壓病也逐漸收到人們的重視，但與高血壓共存的異常血壓晝夜節律仍被大多數臨床工作者及高血壓患者所忽視，研究高血壓患者血壓晝夜節律與IL-6、T3、T4、25(OH)VD水平的關系，為臨床血壓節律異常的高血壓患者的診治提供新的診療思路。