胃復春聯合HP根除術治療幽門螺桿菌相關慢性萎縮性胃炎有效性和安全性的Meta分析*

魏凌云，李 健，李海文，王宏艷，何祥忠，鄭一灃，黃穗平

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東 深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東 深圳 518033；3.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510000）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是以胃黏膜慢性炎癥為主要特征，伴有胃腺細胞丟失，取而代之的是腸上皮和纖維組織的一種臨床疾病，腸上皮化生基礎之上進一步出現上皮內瘤變在臨床中常被認定為胃癌前病變，有進一步胃癌轉變的可能。CAG在臨床上被認為是一種明確的組織病理學實體，是胃癌發生發展中的一種重要的癌前疾病[1]。根據我國一項多中心的全國性研究，CAG占胃炎患者的25.8%[2]。因此，對本病的早期干預勢在必行[3]。臨床表明幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染與胃黏膜活動性炎癥密切相關[4]，相關文獻表明約80%～95%慢性活動性的胃炎患者胃黏膜均有感染[5]，我國的人群幽門螺旋桿菌的感染率約40%～60%[6]。部分長期感染幽門螺旋桿菌的患者（5～25年）可能有胃黏膜的萎縮以及化生，臨床證明根除HP可一定程度預防胃黏膜萎縮、腸上皮化生[7]，臨床有效的治療方法為逆轉腸上皮化生和上皮內瘤變[8]。目前，根除HP、抑酸及補充維生素是治療慢性萎縮性胃炎的常用三步曲[9]。當前國內外指南均推薦用四聯或三聯的方案進行經驗性根除HP，不僅減少耐藥，而且可進一步提升HP根除率，但臨床報道中HP根除率仍有著大的地域差異[10]，并且，這些治療措施都有一些局限性和副作用[11]，限制了CAG的治療。中醫藥以其多靶點、副作用少的優勢得到廣泛應用，并已在治療CAG的臨床運用中取得良好效果。其中，胃復春（WFC）是由紅參、麩炒枳殼、紫花香茶菜組成的中國經典中成藥，具有健脾益氣活血的功效，已被廣泛用于消化系統疾病。越來越多的臨床研究報道了WFC在CAG患者中的應用，并獲得良好的療效[12]。在2017年版的《慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識》中，推薦WFC作為CAG的替代治療方法[13]。本文章對已見刊的胃復春聯合HP根除術治療HP相關慢性萎縮性胃炎的文獻行Meta分析，以客觀的評價胃復春聯合HP根除術的療效及其安全性，為臨床治療提供經驗參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 ①中文或英文的，已發表的隨機對照試驗。②觀察組干預措施為胃復春聯合HP根除術（三聯或四聯療法），對照組為HP根除術（三聯或四聯療法）治療相關慢性萎縮性胃炎。

1.1.2 研究對象 經臨床診斷為HP感染陽性，且診斷為慢性萎縮性胃炎的患者。

1.1.3 干預措施 觀察組：質子泵抑制劑（PPI）+胃復春+2種抗生素（三聯療法聯合胃復春）或PPI+2種抗生素+胃復春+鉍劑（四聯療法聯合胃復春）；對照組：PPI+2種抗生素或PPI+2種抗生素+鉍劑。

1.1.4 結局指標 重要的結局指標：HP根除率。次要的結局指標：①不良反應（例如頭暈、嘔吐、皮疹等）的發生概率；②相關的消化道癥狀（包括腹痛、噯氣、納差等）總體療效率。按照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》版中的4個等級：有效、無效、治愈、顯效，來判斷癥狀的改善等級。總療效率的計算方法：（有效的例數+治愈的例數+顯效的例數）／總例數×100%。必要的情況下，可行亞組分析。

1.2 排除標準 ①數據不完整或無法獲取原始數據、數據不能與其它文獻一起行Meta分析的；②同一研究重復發表；③沒有相關量化結果的研究；④隨訪時間少于3個月的。

1.3 文獻檢索 利用計算機檢索萬方數據庫、中國知網、Cochrane Library、Embase、CBM、維普等數據庫；檢索時間范圍：2001年1月至2020年8月；中文檢索：胃復春、慢性胃炎、幽門螺旋桿菌、萎縮性胃炎、HP；英文檢索詞：WeiFuChun、chronic atrophic gastritis、Helicobacter pylori、HP、chronic gastritis、CAG、H.pylori。

1.4 文獻篩選、資料提取和質量評價 首先大概全覽文獻標題、摘要，除去顯著不屬于納入標準范疇的文獻，然后對大概率符合納入標準范疇的文獻進行詳閱，確定符合納入標準與否。將兩位研究者的納入結果進行核對，存在不一致的文獻由第三位研究者確定。采用改進Jadad量表進行評級，高質量文獻為4～7分，1～3分則為低質量。使用Cochrane官網下載的RevMan5.3軟件評估文獻偏倚風險，黃色表示納入研究的偏倚程度中等，紅色表示納入研究的偏倚程度較高，綠色表示納入研究的偏倚程度較低。由2位研究者獨立實現文獻篩查工作。

1.5 統計學方法 運用Cochrane官網下載的RevMan5.3統計軟件進行Meta分析，二分類變量采用比值比（OR），95%CI（95%可信區間）表示療效統計量。連續變量采用均數差（MD），95%CI表示療效統計量。若P＜0.05，認為差異在統計學上有顯著性義。當研究間不存在統計學同質性即I2＜50%時，分析上則運用固定效應模型；當研究間有統計學異質性即I2≥50%時，則應當先行分析其異質性來源，當無法找到具體產生異質性的原因時，分析上則運用隨機效應模型。漏斗圖可對于統計數據存在發表偏倚與否進行定性評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 圖1為具體的文獻篩選流程。據檢索策略，一共檢索到650篇符合的文獻，軟件查重排除133篇，閱讀文獻的題目和摘要后初步篩查得到317篇，經全文閱讀后剔除不符合納入標準范疇的文獻，納入9篇符合標準的文獻，其中包含觀察組520例，對照組523例，共計985例。

圖1 文獻的檢索流程

2.2 質量評價 納入系統評價的9篇文章中，均未報道實施了分配隱藏、盲法及其余偏倚風險來源。偏倚風險評價見圖2。

2.3 納入研究的臨床特征 納入研究的基線特征如表1所示。

圖2 納入研究的風險偏倚評價

表1 納入文獻一般特征

2.4 Meta分析結果

2.4.1 HP根除率 納入的文獻中，共有5篇采用HP根除率作為結局指標。2組在治療后HP根除率上（P＜0.000 01，I2=38%）的研究無異質性，運用固定效應模型合并分析，分析結果顯示聯合組在HP根除率上[MD=3.41，95%CI（2.23，5.19），Z=5.70，P＜0.000 01]優于HP根除術組，差異有統計學意義。見圖3。

圖3 胃復春聯合HP根除術與HP根除術根除率比較的森林圖

2.4.2 不良反應發生率 納入的文獻中，共有3篇文章報道了不良反應發生率。胃復春聯合HP根除組和HP根除組在不良反應發生率（P=0.01，I2=0%）的研究無統計學異質性，采用固定效應模型合并分析，結果顯示聯合組在不良反應的發生率上[MD=0.37，95%CI（0.18，0.79），Z=2.57，P=0.01]優于 HP 根除術組。見圖 4。

圖4 胃復春聯合HP根除術與HP根除術不良反應發生率比較的森林圖

2.4.3 總體療效率 納入的文獻中，共有9篇文章報道了總體療效率。聯合組與非聯合組在總體療效率上（P＜0.000 01，I2=0%）的研究間無統計學異質性。采用固定效應模型合并分析，結果顯示胃復春聯合HP根除術組在總體療效率上 [MD=3.88，95%CI（2.68，5.62），Z=7.16，P＜0.000 01]優于 HP 根除術組。見圖5。

圖5 胃復春聯合HP根除術與HP根除術總體療效率比較的森林圖

2.5 發表偏倚 以胃復春聯合HP根除術對比HP根除術總體療效率為指標的文獻，發表偏倚運用Egger檢驗方法進行檢測，結果顯示無發表偏倚。見圖6。

圖6 以胃復春聯合HP根除術對比HP根除術總體療效率為指標的文獻的發表偏倚分析

3 討論

文章分析結果表明：胃復春聯合HP根除術組在HP根除率、不良反應發生率、總體療效率方面均有顯著性意義。說明在慢性萎縮性胃炎的治療中，應用HP根除治療的基礎上聯用胃復春可以進一步提高HP根除率、總體療效率，并減少不良反應發生率。文章明確了文獻的納入和排除標準、利用改良Jadad方法學評分評定文獻質量，總體結果是較可靠的。

CAG是一種發病緩慢、病因病機復雜、病程漫長且癌變率較高的消化系統疾病。一些研究表明，萎縮性胃炎以及腸化生是胃癌（不是神經內分泌型）的主要前驅病變，1/19的胃黏膜異型增生，1/50的萎縮性胃炎以及1/39的腸化，可在20年內進展成胃癌[23]。然而目前臨床上對于CAG的發病機制仍無統一的定論。許多機制表明，HP感染、炎癥、基因和自身免疫性疾病與CAG的發生機制有關[24]。CAG是一種慢性胃病，其特征是胃腺結構的免疫損傷，導致胃酸和內源性因子的產生不足，幽門螺旋桿菌誘導的免疫抑制是萎縮性胃炎的主要原因[25]。在HP感染期間，細菌可刺激IL-1b表達，從而抑制胃酸的分泌，導致慢性和進行性胃黏膜損害[26]。迄今為止，對于幽門螺旋桿菌陽性CAG患者的臨床指南推薦中，CAG和腸化最基本的治療方法是HP根除[27]。而根據我國根除HP共識指南，PPI（質子泵抑制劑）+2種抗菌藥+鉍劑組成的四聯治療方案為首選治療方案[28]。指南推薦在臨床中也得到了很好的踐行，如Lu等[29]在對HP陽性CAG患者進行根除治療并隨訪3年，發現應用聯合療法患者胃黏膜炎癥明顯減輕，萎縮評分也顯著降低。但隨著四聯法的廣泛應用，HP的耐藥性逐漸增加[30]，進一步導致CAG的臨床療效與HP轉陰率下降[31]。臨床很多學者將中醫藥聯合HP根除法運用在CAG中，并且取得了很好的臨床療效。

祖國傳統醫學將CAG歸屬于“胃脘痛”“腹痛”“痞滿”的范疇，患者常表現為胃脘痛，脹滿不適，可伴噯氣、反酸、惡心、口苦等癥。其病因病機多由肝氣郁滯，脾失健運，濕邪內滯，肝郁化火，灼傷胃陰，最終導致郁熱、虛熱、濕熱等證，臨床中多以脾胃虛弱、氣陰兩虛為本，寒熱錯雜、氣血瘀滯為標[13]，而“氣滯血瘀”是CAG久病進展及癌變的重要病機[6]。胃復春是純中藥制劑，由紅參、紫花香茶菜、麩炒枳殼3種中藥組成，載于《中國藥典》，具有活血解毒、健脾益氣等功效，臨床上已廣泛用于治療早期胃癌、慢性胃炎、癌前病變和胃癌術后輔助治療。方中紅參為君，補益脾氣，溫陽活血固本，具有廣泛的藥理活性，紅參特有的成分人參皂苷類，具有抗腫瘤和抗氧化作用，促進胃腸動力，調節免疫[32]。香茶菜為臣藥，主要功效為清熱解毒及散瘀消腫，能加速胃黏膜病變處的血液流動，現代研究更發現香茶菜中的有效成分藍萼甲素、藍萼乙素等，有著加速組織修復、抗菌抗炎、抑制腫瘤等活性[33]。而成方之中的枳殼為佐藥，有著理氣和中、除脹通滯的功效，主要含有揮發油以及黃酮類有機成分，具有抗氧化、抑制腫瘤以及加速胃腸蠕動等作用[33]，枳殼與紅參并用，有著良好的協同作用，使得胃黏膜病變處微循環得以改善、消除炎癥，使得黏膜修復與再生[34]。結合了三味中藥功效的成方胃復春，清熱活血解毒以治標，益氣健脾溫陽以治本[35]，標本兼治，調節脾胃氣機升降，能有效改善患者胃脘脹痛不適、噯氣、反酸、惡心、口苦等癥；另一方面，其藥理活性可有效抑制HP，緩解黏膜病變處炎癥與萎縮，使得胃癌前病變趨勢得以逆轉，對CAG患者的胃黏膜異型增生、腸上皮化生起改善的作用[36]，證明了中醫藥可能改善CAG及癌前病變的臨床癥狀及病理學[37-38]。

據大量的文獻報道以及WFC單藥在臨床中運用證明，WFC可以有效改善胃癌前病變。在謝咚等[39]的動物實驗中，證明胃復春能夠抑制促炎因子IL-1、TNF-α及COX-2，下調NF-κB表達，并調控細胞凋亡，而可以產生增強胃蛋白酶活力的功效。在Gu Z等人進行的一項臨床研究中評估了WFC中藥治療胃癌前病變的療效，結果證明無論是單藥治療還是與其他藥物聯合治療均可取得較好的療效[40]；也有研究表明，胃復春可以通過多種靶向途徑來顯著改善胃癌前病變患者的臨床轉歸，調節癌基因和抑癌基因的表達以及間接抑制幽門螺桿菌，維持胃微生物生態系統[41]。作為一種傳統中藥，WFC不僅可以通過多種機制治療胃癌前病變，也在恢復胃微生物生態系統平衡的活性方面有著較好的臨床療效，使得其成為治療HP耐藥的有力候選者。綜上，WFC聯合HP根除治療可以在感染、免疫及炎癥中阻隔細菌擴散，從而使得胃部黏膜組織的感染被進一步擴大的幾率降低，提高HP根除治療術的臨床治療率。

當然影響CAG進程的因素有很多，例如年齡、情志、生活習慣、飲食、地域等[42]。有研究者發現萎縮性胃炎的程度似乎以性別相關的方式決定了主要癥狀[43]。而年齡、性別所帶來的身體素質的差別，也是影響患者CAG進程的重要因素。本文納入的文獻中平均年齡的數據缺失，個體的飲食方案因地域以及飲食習慣存在差異，納入的研究采用的HP根除療法在具體用藥、服藥方式上也有所不同，各研究中有著較大的異質性，受納入文獻數量影響，無法具體分析補充各方面亞組。期待今后臨床上有更多變量控制良好的文獻對本文研究結果行進一步補充、完善。再考慮到萎縮性胃炎屬于慢性復發性疾病，其治療療程和隨訪時間應足夠長。然而，在納入的試驗中，療程都在12個月以內。

綜上所述，胃復春聯合HP根除術日益受到臨床學者們的關注。胃復春聯合HP根除治療有效提高HP根除率，提升了總體療效率，臨床不良反應顯著減少。然而，限于納入文章樣本較少，結論仍需要大樣本、多中心的研究予以支持。