不同核型異常數量的骨髓增生異常綜合征患者臨床特征及其預后意義

張凱 向陽 張彥麗 常曉慧 陳元賢

[摘要] 目的 探討不同核型異常數量的骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的臨床特征及其預后意義。 方法 回顧性研究2015年1月至2018年7月就診于中國人民解放軍第967醫院血液科的124例經染色體核型分析患者的臨床及隨訪資料，分析不同數量染色體核型異常在患者中的發生率、患者的臨床特征及對患者預后的影響。 結果 124例患者中共檢測出59例染色體異常，檢出率為47.58%，其中1個染色體核型異常33例（26.61%），2個染色體核型異常9例（7.26%），復雜核型（CK）17例（13.71%）。根據染色體核型異常數量將患者分為三組，1個染色體核型異常組與2個染色體核型異常及復雜核型組在性別、血紅蛋白水平、白細胞數、中性粒細胞數、血小板數、網織紅細胞比例、骨髓原始細胞比例、總膽紅素水平、乳酸脫氫酶水平、WHO分型等方面三者比較，差異無統計學意義（P>0.05）。三組2年生存率分別為80.3%、58.3%、41.6%，1個染色體異常組與復雜核型組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 1個染色體核型異常克隆可能較2個染色體核型異常克隆及復雜核型更易發生。此外，染色體異常核型數量愈多患者生存預后可能愈差。

[關鍵詞] 骨髓增生異常綜合征;染色體核型;臨床特征;預后

[中圖分類號] R551.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）31-0115-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical features of myelodysplastic syndrome（MDS） patients with different karyotype abnormality quantity and its prognostic significance. Methods The clinical and follow-up data of 124 patients with chromosome karyotype analysis admitted to the Department of Hematology， No.967 Hospital of Chinese People′s Liberation Army Joint Logistics Support Force from January 2015 to July 2018 were retrospectively researched， and the incidence of different chromosomal karyotype abnormality quantity in patients，the clinical features of patients and their impacts on prognosis were analyzed. Results A total of 59 cases of chromosome abnormality quantity were detected in 124 patients， with a detection rate of 47.58%，in which there were 33 cases（26.61%） with one chromosome karyotype abnormality，9 cases（7.26%） with two chromosome karyotype abnormalities and 17 cases （13.71%） with complex karyotype（CK） abnormalities. According to the quantity of karyotype abnormality，the patients were divided into three groups， including the group with one chromosome karyotype abnormality（n=33），the group with two chromosome karyotype abnormalities（n=9） and the group with CK abnormalities （n=17）.There were no statistically significant differences in gender， hemoglobin level，leukocyte count， neutrophil count， platelet count， reticulocyte ratio， bone marrow primordial cell ratio， total bilirubin level，lactate dehydrogenase level and WHO classification among the three groups（P>0.05）.The 2-year survival rates of the three groups were 80.3%，58.3% and 41.6%，respectively.There was statistically significant difference between the group with one chromosome karyotype abnormality and the group with CK abnormalities（P<0.05）. Conclusion One chromosome karyotype clone abnormality may be more likely to occur than two chromosome karyotype clone abnormalities and the CK clone abnormalities. In addition， the more chromosome karyotype abnormalities， the worse the survival and prognosis of patients may be.

[Key words] Myelodysplastic syndrome; Chromosome karyotype; Clinical features; Prognosis

骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細胞的克隆性疾病，臨床以外周血細胞減少、無效造血、發育異常和高風險轉化為急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）為特征，其臨床表現及預后差異極大[1]。目前臨床上MDS患者的個體化治療很大程度上仍依賴于常規預后評分[國際預后評分系統（IPSS），修訂后的IPSS-R]系統[2]。其中染色體核型在MDS的臨床診斷、治療及預后的評估中均有重要意義[3]。不同的染色體核型異常類型往往對臨床預后具有不同的指導意義，而異常核型數量在MDS中的發生率、臨床特征及其具體的預后意義相關研究較少。回顧性研究124例MDS患者臨床資料，旨在探討該疾病不同染色體核型數量患者的臨床特征及其與預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象? 回顧性研究2015年1月至2018年7月就診于中國人民解放軍聯勤保障部隊第967醫院血液科的初診MDS患者124例。

1.1.2 納入與診斷標準? 所有患者參照《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2014年版）》[4]進行診斷分型。參照IPSS-R及IPSS預后積分系統將患者分別進行預后分層。

1.1.3 排除標準? 排除骨髓增生異常綜合征合并其他可引起血液系統造血改變的疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 細胞遺傳學分析? 所有患者均在本院初診時進行骨髓抽取，骨髓細胞經24～48 h培養后，進行染色體標本常規制片并行R顯帶技術顯帶，根據《人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN，2013）》判定核型異常。復雜核型（Complex karyotype，CK）定義為3條或以上獨立的染色體核型異常[5]。

1.2.2 治療方案? 根據IPSS-R及IPSS預后積分系統并結合患者年齡、一般情況等綜合評估后選擇治療方案，相對低危組患者以支持治療為主，主要包括成分輸血、祛鐵、促造血治療、免疫調節等治療;相對高危組患者主要采用去甲基化治療和化療。

1.2.3 隨訪? 患者自確診當天開始隨訪，所有患者均隨訪至2020年7月1日或死亡時間。總生存時間（OS）定義為診斷至死亡或隨訪結束時間，對于隨訪期間死亡的患者均依病歷記錄或電話聯系家屬進行確認。

1.3 觀察指標

比較不同核型異常克隆組之間MDS患者的年齡、性別、血紅蛋白水平、白細胞計數、中性粒細胞數、血小板計數、網織紅細胞比例、骨髓原始細胞比例、總膽紅素水平、乳酸脫氫酶水平、WHO分型及生存期、生存率的差異。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理。正態分布計量資料用（x±s）表示，多組組間比較用單因素方差分析;非正態分布計量資料用（P25，P75）表示，多組組間比較用Kruskal-Wallis秩和檢驗。計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用列聯表Chi-square檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，不同類型或臨床特征患者生存率的比較采用log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 染色體核型異常者的臨床特征

124例患者中檢出59例（47.58%）染色體核型異常，其中1個染色體核型異常33例（26.61%），2個染色體核型異常9例（7.26%），復雜核型17例（13.71%）。中位年齡65（52，76）歲，男36例，女23例，男、女比為1.57∶1。根據WHO分型，59例染色體核型異常患者中難治性血細胞減少伴單系發育異常（RCUD）5例，難治性貧血伴環狀鐵粒幼紅細胞（RARS）8例，難治性血細胞減少伴多系發育異常（RCMD）23例，難治性貧血伴原始細胞過多（RAEB-1）12例，（RAEB-2）10例，骨髓增生異常綜合征-未分類（MDS-U）1例。1個染色體核型異常組與2個染色體核型異常及復雜核型組三組在RAEB（RAEB-1+RAEB-2）/非RAEB（RCUD+RCMD+RARS+MDS-U）之間的構成比比較，三組之間差異無統計學意義（P>0.05）。同時三組性別、血紅蛋白水平、白細胞數、中性粒細胞數、血小板數、網織紅細胞比例、骨髓原始細胞比例、總膽紅素水平、乳酸脫氫酶水平等方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。2個染色體核型異常組中位年齡較1個染色體核型異常及復雜核型組中位年齡偏小，分別為50、67、69歲，差異有統計學意義（P=0.033）。見表1。

2.2 不同數量染色體核型異常組在MDS中的預后比較

2個染色體核型異常組中位生存期為42.6個月，復雜核型組為28.3個月，而1個染色體核型異常組截止隨訪結束中位生存期尚未達到，不能評估。1個染色體核型異常組、2個染色體核型異常組及復雜核型組2年生存率分別為80.3%、58.3%、41.6%。考慮到2個染色體核型異常組與1個染色體異常組及復雜核型組Kaplan-Meier生存曲線出現交叉不適用log-rank檢驗，本研究僅對1個染色體異常組及復雜核型組行log-rank檢驗。單因素分析發現，1個染色體異常組2年生存率明顯高于復雜核型組，差異有統計學意義（P=0.012）。

2.3 1個染色體核型異常患者的特征及生存分析

5號染色體長臂缺失[Del（5q）]、20號染色體長臂缺失[Del（20q）]、8號三體（Trisomy 8）在124例MDS患者中分別為16例（12.90%）、9例（7.26%）、16例（12.90%）。對33例1個染色體核型異常進行分析發現Del（5q）、Del（20q）、Trisomy 8常見于1個染色體核型異常中，分別為7例（21.21%）、6例（18.18%）、5例（15.15%），占124例MDS患者中的5.65%、4.84%、4.03%。其他染色體結構異常9例（27.27%），其他染色體數量異常6例（18.18%）。進一步分析發現，Del（5q）、Del（20q）、Trisomy 8三組患者在性別、年齡、血紅蛋白水平、白細胞數、中性粒細胞數、血小板數、網織紅細胞比例、骨髓原始細胞比例、總膽紅素水平、乳酸脫氫酶水平等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05）。對Del（5q）、Del（20q）、Trisomy 8三組患者進行生存分析，截止到隨訪結束三組均僅有1例患者出現病死，分別出現在第24.4個月、9.5個月、6.4個月，三組中位生存期截至隨訪時間結束均未達到不能評估。

3 討論

文獻報道約50%的原發性MDS患者和80%的繼發性MDS患者都有染色體核型異常，本研究中124例患者中檢出59例染色體核型異常，檢出率為47.58%[6]。其中1個染色體核型異常33例（26.61%），2個染色體核型異常9例（7.26%），復雜核型17例（13.71%）。可見相較于2個染色體核型異常及復雜核型，MDS患者可能更易發生1種染色體核型異常。本研究患者中位發病年齡65歲，這與國外報道的中位發病年齡65.7歲基本相符[7]。三組中位發病年齡依次為67歲、50歲、69歲，2個染色體核型異常的中位發病年齡明顯低于其他兩組（P=0.033）。盡管有研究表明MDS的發生可能與年齡增長的進行性造血功能衰退和遺傳突變積累有關[8]，本研究結果中發病年齡與染色體異常克隆無明顯相關性，原因可能與MDS是一組多因素綜合參與發病的強異質性疾病有關，同時本研究樣本量有限，研究結果可能出現偏移。染色體核型被認為是MDS的獨立預后因素[9]，且不同的核型異常類型MDS的預后往往不同。常見核型類型按MDS預后依次為Del（5q）、Trisomy 8、7號染色體單體（Monosomy 7）和7號染色體長臂缺失[Del（7q）][10]。此外，染色體核型異常的數量對MDS患者預后的具有重要意義。王化泉等[11]研究發現隨著染色體異常核型復雜性的增加，MDS患者呈現白血病轉化率增高、病死率增高、生存期縮短的趨勢。Svobodova等[5]發現大約20%的MDS患者會發生復雜核型，并與MDS轉化為急性髓系白血病（AML）的高風險和患者的不良預后相關。本研究對三組MDS患者進行生存分析發現，患者的中位生存期及2年生存率均隨著染色體核型異常數量的增加呈下降趨勢，其中1個染色體核型異常與復雜核型異常組在2年生存率比較，差異有統計學意義（P=0.012）。

Trisomy 8、Del（5q）、Del（20q）是MDS中最常見的幾種類型，發生頻率分別約為10%、10%、8%[12]。本研究中，Trisomy 8、Del（5q）、Del（20q）在124例MDS患者中分別為16例（12.90%）、9例（7.26%）、16例（12.90%）。同時在1種染色體核型異常中檢出率分別為15.15%、21.21%、18.18%，可見這三種核型異常亦常單獨發生在MDS中。8號染色體三體在IPSS及IPSS-R積分系統中歸為中等預后，目前導致MDS發生的確切機制尚不清楚，但有研究認為其可通過上調下游抗凋亡元件Survivin、c-myc和CD1，表現出對細胞凋亡的抵抗作用[13]。Del（5q）及Del（20q）在IPSS及IPSS-R積分系統中歸為良好預后。關于Del（20q）在MDS中的發病機制仍不明確。目前認為Del（5q）引起的基因單倍劑量不足導致了p53信號通路的活化、核糖體蛋白的合成障礙，促進了MDS的惡性轉化[14]。單純Del（5q）提示患者對來那度胺治療具有較好的反應率且治療后預后較好，但若Del（5q）合并有其他染色體核型畸變或JAK2（V617F）基因突變，患者向急性髓系白血病（AML）轉化的風險則會增大[15]。對單純8號染色體三體、Del（5q）、Del（20q）三組進行生存分析，8號染色體三體組出現死亡明顯早于另外兩組，但遺憾的是本研究截止到隨訪結束中位生存期未達到不能評估三者對MDS患者預后影響的差異，側面亦可說明該三組患者預后較好。

綜上所述，MDS患者常伴有染色體核型的異常，且1個染色體核型異常可能最常見，其次是復雜核型。同時核型異常數量愈多，患者的預后可能愈差。此外，8號染色體三體、Del（5q）、Del（20q）是MDS中的幾種最常見的異常克隆核型，且三者的預后均較好。

[參考文獻]

[1] Dotson JL，Lebowicz Y.Myelodysplastic syndrome.In： Statpearls[S].Treasure Island （FL）：StatPearls Publishing，2020.

[2] Fenaux P，Platzbecker U，Ades L.How we manage adults with myelodysplastic syndrome[J].Br J Haematol，2020， 189（6）：1016-1027.

[3] Schanz J，Tüchler H，Solé F，et al. New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes（MDS） and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international database merge[J].J Clin Oncol， 2012，30（8）：820-829.

[4] 中華醫學會血液學分會.骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2014年版）[J].中華血液學雜志，2014，35（11）：1042-1048.

[5] Svobodova K，Zemanova Z，Lhotska H，et al. Copy number neutral loss of heterozygosity at 17p and homozygous mutations of TP53 are associated with complex chromosomal aberrations in patients newly diagnosed with myelodysplastic syndromes[J].Leuk Res，2016，42：7-12.

[6] Lee EJ，Podoltsev N，Gore SD，et al. The evolving field of prognostication and risk stratification in MDS： Recent developments and future directions[J]. Blood Rev，2016， 30（1）：1-10.

[7] Haase D，Germing U，Schanz J，et al. New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes：Evidence from a core dataset of 2124 patients[J].Blood，2007，110（13）：4385-4395.

[8] 周葭蕤，王芳，劉銘，等.MDS及MDS/AML患者基因突變與年齡相關性分析[J].中國實驗血液學雜志，2020， 28（2）：567-571.

[9] Garcia-Manero G.Myelodysplastic syndromes：2014 update on diagnosis，risk-stratification，and management[J].Am J Hematol，2014，89（1）：97-108.

[10] Hosono N. Genetic abnormalities and pathophysiology of MDS[J]. Int J Clin Oncol，2019，24（8）：885-892.

[11] 王化泉，邵宗鴻，曹燕然，等.染色體異常核型數量與骨髓增生異常綜合征進展和預后相關性研究[J].中華血液學雜志，2006（1）：28-31.

[12] 中華醫學會.骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019年版）[J].中華血液學雜志，2019（2）：89-97.

[13] Sloand EM，Pfannes L，Chen G，et al. CD34 cells from patients with trisomy 8 myelodysplastic syndrome （MDS） express early apoptotic markers but avoid programmed cell death by up-regulation of antiapoptotic proteins[J]. Blood，2007，109（6）：2399-2405.

[14] Fenaux P，Giagounidis A，Selleslag D，et al. Clinical characteristics and outcomes according to age in lenalidomide-treated patients with RBC transfusion-dependent lower-risk MDS and del（5q）[J].J Hematol Oncol，2017（10）：131-139.

[15] Pich A，Godio L，Riera L，et al. Myelodysplastic syndrome with del （5q） and JAK2（V617F） mutation transformed to acute myeloid leukaemia with complex karyotype[J].Ann Hematol，2016，95（3）：525-527.

（收稿日期：2021-03-04）