膠原代謝與纖維化疾病研究進展

蔣美鈺，吳榮鵬，季景秀，郝禮森*

(1.華北理工大學附屬醫院消化內科，河北 唐山 063000；2.陜西省安康市中心醫院，陜西 安康 725000)

0 引言

膠原又稱膠原蛋白，是一類主要由肌成纖維細胞或成纖維細胞分泌的具有超螺旋結構的三聚體蛋白，是細胞外基質(extracellular matrix, ECM)的主要成分，也是結締組織中最重要的結構蛋白，它不僅作為支架維持細胞外結構，還在細胞增殖、分化和組織發育等方面發揮重要作用。膠原的合成與降解受一系列基因和信號轉導的調控，其中，膠原的降解主要受基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)及其組織抑制因子(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMPs)的調控，MMPs可降解膠原，而TIMPs則通過抑制MMPs的活性而抑制膠原降解、促進膠原沉積。正常情況下，MMPs與TIMPs處于動態平衡，當二者的平衡遭到破壞時，則引起膠原的降解異常，如降解減少則引起膠原的異常增多而沉積，導致組織或器官纖維化而發生肝纖維化、肺纖維化、心肌纖維化、腎纖維化等纖維化疾病；而降解增多則引起膠原減少進而影響骨骼及軟骨的形成、傷口的愈合以及血管生成等導致相應疾病[1]。本文就膠原的結構、代謝以及膠原代謝與纖維化疾病的關系做一綜述。

1 膠原的結構

膠原是由三條以甘氨酸-X-Y(X、Y可為任意氨基酸)序列為基本單位的α肽鏈組成的三聚體蛋白。在膠原形成過程中，每條α肽鏈首先各自卷曲形成單圈螺距為18個氨基酸殘基的左手螺旋構象，隨后三條肽鏈相互錯開一個氨基酸殘基，圍繞中心螺旋軸以氫鍵的形式結合并相互纏繞，最終形成膠原牢固的右手三螺旋結構。膠原分為NC區域(非膠原域，即非螺旋區域)及col區域(膠原域，即螺旋區域)兩部分，其中含有重復氨基酸序列甘氨酸-X-Y的螺旋區域被稱為膠原的特有結構，決定了膠原序列的多樣性[2]。

2 膠原代謝及調控

2.1 膠原的合成及調控

膠原合成大致包括如下過程[3]：首先，遺傳信息復制轉錄形成模板mRNA；然后模板mRNA翻譯生成前肽鏈，前肽鏈彼此結合形成前膠原；隨后前膠原水解生成原膠原；最后原膠原聚合形成膠原纖維并逐步轉變為性質穩定的膠原。這一合成過程受一系列基因和相關信號轉導調控[3,4]，在轉錄水平，膠原合成受轉化生長因子β(trans-forming growth factor-beta，TGF-β)、白介素-4、白介素-13、干擾素-γ、腫瘤壞死因子α等的調控，前三者可誘導轉錄促進膠原合成，而干擾素-γ及腫瘤壞死因子α則表現出抑制作用；在翻譯后水平，脯氨酰-4羥化酶抑制劑可降低膠原右手三螺旋結構的穩定性，并抑制膠原合成。

2.2 膠原的降解及調控

酶促反應是膠原降解的主要方式，胞內膠原降解與溶酶體半胱氨酸蛋白酶有關，而胞外膠原降解主要受MMPs及TIMPs的共同調控。MMPs又稱基質素，是一類高度保守的蛋白酶，可降解膠原，迄今已發現至少28種；TIMPs為MMPs的天然抑制因子，可通過抑制MMPs活性，進而抑制膠原分解、促進膠原沉積而在膠原調節方面發揮重要作用，目前發現的TIMPs有4種類型，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4[5]。生理狀態下，MMPs與TIMPs相互作用，使膠原合成與降解保持動態平衡，從而維持機體正常的生理功能。如MMPs與TIMPs比例失衡，膠原的降解與沉積異常，則可誘發相應的疾病。此外，除MMPs/TIMPs系統外，纖溶酶也參與了膠原降解，它不僅可以直接分解膠原，也可以通過激活MMPs發揮降解膠原的作用[3]。

3 膠原代謝與纖維化疾病

3.1 膠原代謝與肝纖維化

肝纖維化是各種慢性肝病演變為肝硬化的病理過程，以膠原為主的ECM合成過多及降解減少而導致的ECM在肝組織中的異常沉積是其主要的病理特征。肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)是參與肝纖維化病理過程中的最重要細胞，在損傷因子的作用下，靜止的HSC活化為肌成纖維細胞，在肝損傷部位增殖、產生過多的以膠原為主的ECM是肝纖維化形成及發展的中心環節[6]。在肝纖維化病理過程中，作為ECM主要來源的HSC在多種細胞因子及信號分子的作用下不僅合成過多的以膠原為主的ECM，也分泌過多的TIMPs抑制MMPs活性，使膠原降解減少而異常沉積于肝組織[7,8]。盡管引起肝纖維化病理過程中膠原代謝紊亂的因素眾多，但MMPs/TIMPs表達異常引起的膠原降解減少在肝纖維化病理過程中發揮重要作用，而維持肝臟的MMPs/TIMPs平衡則可改善肝臟膠原代謝紊亂，減少膠原沉積而發揮抗肝纖維化作用[9]。

3.2 膠原代謝與心肌纖維化

心肌纖維化又稱心肌間質纖維化，是多種心臟疾病發生心力衰竭的重要病理機制，其主要病理特征為膠原在心肌間質中過度的彌漫沉積而導致心肌間質占心臟組織的比例增加。心肌纖維化與膠原代謝紊亂密切相關，其病理過程涉及心肌組織中膠原的過度沉積、膠原濃度及容積分數增加以及各型膠原比例失調及排列紊亂等病理改變。心肌纖維化病理過程中的膠原代謝紊亂涉及多種病理機制，其中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活發揮重要作用，該系統中的醛固酮及血管緊張素II均可促進心臟成纖維細胞合成膠原，并且血管緊張素II還可通過下調MMPs表達，使心肌組織中的膠原降解減少而沉積，促進心肌纖維化的形成及發展[10]。另外，TGF-β1及超氧化物刺激也可通過促進心臟成纖維細胞合成過多的膠原而參與心肌纖維化[10]。在心肌纖維化病理過程中，MMPs/TIMPs比例失調也是重要因素，以MMPs/TIMPs為治療靶點，通過調節二者表達水平進而改善心臟的膠原代謝紊亂，可減少心臟的膠原沉積而延緩甚至逆轉心肌纖維化[11,12]。

3.3 膠原代謝與腎纖維化

腎纖維化又稱腎間質纖維化，是各種腎臟疾病演變為終末期腎病的共有病理改變，其病理特征是腎組織中的ECM異常沉積于腎間質。腎臟的肌成纖維細胞是腎纖維化病理過程中產生過多ECM的主要細胞，正常腎臟中沒有肌成纖維細胞，腎臟病變時，肌成纖維細胞可由腎間質成纖維細胞及腎小管上皮細胞轉化而來，也可由周細胞增生、循環中纖維細胞浸潤及骨髓來源的巨噬細胞直接分化而來。腎臟的肌成纖維細胞不僅可合成過多的ECM ，并可分泌TIMPs抑制MMPs對膠原的降解，從而導致ECM在腎間質的異常沉積引起腎纖維化。腎臟的ECM除受到TGF-β1等促纖維化因子的調控外，MMPs/TIMPs表達異常引起的膠原代謝紊亂也是腎纖維化形成的重要因素[13]。當MMPs/TIMPs平衡恢復，TIMPs活性降低，MMPs表達升高，膠原降解增加時，則腎臟內的ECM沉積減少，腎纖維化獲得改善[14,15]。

3.4 膠原代謝與肺纖維化

肺纖維化是遺傳易感個體在肺組織受到反復損傷后出現的異常損傷修復反應，病理上表現為慢性炎癥、以膠原為主的ECM過度沉積及肺組織瘢痕形成。肺肌成纖維細胞是肺纖維化過程中產生過多ECM的主要細胞，它由肺成纖維細胞轉化而來。正常狀態下，肺成纖維細胞僅合成少量ECM用以維持ECM代謝平衡，病理狀態下，肺泡上皮細胞損傷并釋放TGF-β1等多種致纖維化因子及其他活性物質，促進肺成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞而引起以膠原為主的ECM合成過多，促進肺纖維化形成[16]。除致纖維化因子外， MMPs/TIMPs平衡失常引起的膠原降解減少及異常沉積在肺纖維化病理過程中也發揮重要作用[16]，而抑制肺組織中TIMPs表達，可促進膠原降解而減少ECM沉積，進而改善肺纖維化[17,18]。

3.5 膠原代謝與其他纖維化疾病

除上述纖維化疾病外，膠原代謝異常也參與了其他器官纖維化的病理過程。如多囊卵巢綜合征患者由于分泌大量雄激素，可引起MMPs/TIMPs比值失衡導致卵巢膠原代謝異常而發生纖維化[29]。此外，有研究發現[20]，TIMPs升高引起的骨髓膠原降解減少參與了骨髓纖維化。

4 結語

膠原不僅是構成ECM的主要成分，也是結締組織中最重要的結構蛋白，除作為支架維持細胞外結構，還參與細胞的生長、分化和遷移等過程的調控。其合成及降解受一系列基因和信號轉導調控，如膠原代謝異常則可導致膠原增加或減少，進而引起相應的疾病。盡管各種器官纖維化如肝纖維化、肺纖維化、心肌纖維化、腎纖維化的形成機制復雜，但膠原代謝異常導致的膠原合成過多及降解減少，繼而引起的膠原在這些器官的異常沉積是其共有的病理特征及主要的發病機制，而糾正膠原代謝異常則成為逆轉纖維化疾病的重要策略。盡管目前以膠原代謝為靶點的抗纖維化治療還多停留在動物實驗階段，但相信隨著對膠原代謝在纖維化疾病病理過程中作用的進一步深入研究，對纖維化疾病的認識及抗纖維化治療一定會取得新進展。