糖尿病腎病對骨代謝的影響及分子機制的研究進展

邱璐敏，梁志清，王雪利

(桂林醫學院附屬醫院內分泌科，廣西 桂林 541000)

1 糖尿病、糖尿病腎病及骨質疏松的現狀

2019年國際糖尿病聯盟(IDF)發布了第九版糖尿病地圖，根據其數據可知當前全球有4.63億20-79歲成人患有糖尿病(Diabetes mellitus,DM)(11個人中有1個為糖尿病患者)，甚至一半的人不知道自己患病，其中中國糖尿病發病人數高達1.164億，仍舊是世界第一位；而420萬人死于糖尿病或其并發癥，相當于每8秒有1個人死于糖尿病，約占全球全死因死亡的11.3%；預計到2045年糖尿病患者將增加一倍；從性別來看，男性糖尿病患者比女性糖尿病患者約多1720萬[1]。從數據上看，糖尿病及其并發癥仍舊是我們需要高度重視的疾病。

骨質疏松癥(Osteoporosis,OP)已被公認為世界上最普遍的骨病，在2018年年底衛建委公開發布了中國首個骨質疏松癥流行病學調查結果，結果顯示：骨質疏松癥已經成為我國50歲以上人群的重要健康問題，50歲以上、65歲以上人群骨質疏松癥患病率分別為19.2%、32.0%；由于我國低骨量這一高危因素人群龐大，且居民對骨質疏松癥認知普遍不足，加上骨密度檢測率亟待提高，導致大部分居民在骨量下降初期沒有采取及時的防控措施，而在出現疼痛、脊柱變形和骨折等情況后才發現自己患病，延誤了骨質疏松癥防治的有利時機[2]。

近年來糖尿病及其并發癥對骨密度的損害的證據在越來越多的研究中得以發現，其可導致成骨細胞介導的骨形成受損、骨吸收加速、組織結構缺陷和骨骼質量差[3]，不盡早干預最終將罹患骨質疏松。其中糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，DN的特征是腎小球肥厚、基底膜、管狀膜和腎小球膜的厚度以及細胞外基質在這些膜中的積聚，導致腎小管間質和腎小球纖維化和硬化[4]，隨著病程進展，其最終發展為終末期腎病，糖尿病腎病引起骨代謝異常的機制并促進骨質疏松發病的確切發病機制尚不明確。

2 糖尿病腎病合并骨代謝異常的機制研究

2.1 糖基化反應

晚期糖基化終末產物(Advanced glycation end products,AGEs)是通過還原糖和蛋白質之間的非酶交聯反應而產生的不可逆性的多種化合物，而糖尿病的高糖狀態更是易于AGEs的積累，AGEs與其受體(RAGE)相互作用觸發AGE-RAGE軸，通過多種信號通路最終導致腎臟的足細胞、基底膜等功能受損或異常，加速腎臟疾病進展，AGEs清除率隨著腎功能下降而下降，AGE進一步累積，形成惡性循環[5]。AGEs增加也引起膠原纖維的結構和降低彈性改變，導致骨質質量下降[6]，另一方面其通過干擾膠原降解抑制細胞外基質重構，導致老化和部分降解的膠原纖維的積累使骨折愈合受損[7]。

2.2 氧化應激及炎性因子

目前可以明確的是糖尿病腎病發生機制與強氧化應激產生的活性氧(ROS)、炎癥因子的關系密切：①ROS的產生主要由晚期糖基化、蛋白激酶活化及多元醇等有害途徑的激活產生；隨著腎臟慢性炎癥結構改變、細胞外基質和基底膜的改變、細胞壞死和凋亡、腎小球內皮通透性的改變等不同機制使ROS增加，反過來進一步加重氧化應激反應并加重腎病[8,9]。其中蛋白激酶活化的炎癥信號通路包括如磷脂酰3肌醇激酶(PI-3K)信號通路、c-Jun氨基末端激酶信號通路、p38絲裂原活化蛋白激酶等[10]，動物實驗也證實了抗氧化應激可減輕糖尿病腎臟炎癥[11]；ROS不僅促進破骨細胞(OC)前體細胞向破骨細胞分化，促進OC分化、成熟并直接或間接參與骨基質的降解，還參與了單核巨噬細胞向破骨祖細胞分化[12]。②機體高糖和氧化應激反應可以刺激促炎癥因子腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、轉錄因子核因子kappaB(NF-κB)、轉化生長因子-β(TGF-β)、白介素-1、白介素-6等的產生，通過改變血流動力學及腎小球-內皮通透性、細胞外基質和基底膜等導致腎臟結構改變，加重氧化應激[4,13]，還能誘導NF-κB受體活化因子配體(RANKL)表達及誘導膠原基質金屬蛋白酶的釋放，促進骨髓中OC的形成，抑制骨形成[14,15]。所以說，氧化應激與炎性因子相互促進，共同參與了腎病的發展及骨質破壞形成。

2.3 胰島素抵抗、脂代謝

多項研究發現胰島素抵抗(IR)對腎臟的足細胞及腎小球濾過膜的毒性作用可導致DN的發展[16,17]，還可使成骨細胞增殖和活性下降，破骨細胞活性增強，導致非偶聯骨重建[3]；同時彭毅等研究認為尿微量蛋白與IR相關[18]，隨著DN進展尿微量蛋白日益加重，不僅是誘導IR，血脂異常更為顯著[19]，后者也增加了腎臟負擔；脂肪組織可分泌多種炎性細胞因子刺激OC活性，參與骨代謝，促進骨重吸收，抑制成骨細胞分化[20]。故，糖尿病腎病尿蛋白增加引起糖脂毒性造成成骨細胞和破骨細胞功能障礙。

2.4 維生素D、鈣磷代謝與繼發性甲狀旁腺功能亢進

腎臟作為維生素D的主要靶器官，DN時腎臟功能損傷影響1-α羥化酶的活性，導致1,25(OH)2D3生成障礙，繼而使得其對腸道鈣磷的吸收減少和對甲狀旁腺素(PTH)分泌的抑制減弱，而補充充維生素D或其活性衍生物已被證明可改善內皮細胞損傷、減少蛋白尿、減輕腎纖維化，并可延緩糖尿病腎病的進展，還可降低參與OP、IR的發生的成纖維細胞生長因子23水平[21,22]；另外DN的高濾狀態將導致以低鈣高磷為特點的電解質紊亂[23]，為維持機體穩態，在晚期可發生繼發性甲狀旁腺功能亢進，在持續暴露于高水平甲狀旁腺素時，機體骨吸收占主導地位的破骨細胞、成骨細胞數量及活性明顯增加的高轉化骨病[24,25]，引起骨質破壞。

2.5 其他相關激素

①性激素：眾所周知性激素對骨骼健康的重要性，睪酮主要通過減少破骨細胞的形成來保護骨小梁，這兩種激素抑制成骨細胞的凋亡和分化和刺激破骨細胞的凋亡；雌二醇也被證明可以防止骨細胞凋亡和促進轉化生長因子-ɑ的產生，而轉化生長因子-ɑ抑制破骨細胞的骨吸收。在慢性腎病的患者中常有下丘腦表-性腺軸異常，男性的腎臟疾病的進展率一般比女性快，且越來越多的證據表明睪酮對腎臟有保護作用，其機制與其通過誘導腎血管擴張和促進一氧化氮的產生來保護腎臟有關，另外，動物實驗中發現外源性雌激素的使用可能減緩女性腎病的進展[26]。Dhindsa等已經證明三分之二患有糖尿病腎病的男性游離睪酮(T)濃度低，在晚期尤為糟糕，且男性高促性腺功能減退和補償性性腺功能減退患病率的增加與腎病的存在有關[27]。②脂聯素是一種來源于脂肪組織的激素，在胰島素抵抗下生成減少[28]，且隨著糖尿病腎病的加重尿中脂聯素排出增多[29,30]，而脂聯素通過誘導RANKL激活及抑制骨保護素表達起到促進成骨細胞增殖的作用，激活5’-AMP激活蛋白激酶促進骨形態發生蛋白生成，從而對骨代謝起正向調節作用[31]。

3 總結與展望

糖尿病患者存在明顯的骨礦物質代謝紊亂，而在腎功能受損的患者中表現得更為復雜，糖尿病腎病對骨質破壞的原因多種多樣，它涉及骨代謝的許多方面，雖然其對骨骼的有害作用已被證實，但其潛在的細胞和分子機制仍不清楚。進一步闡明糖尿病腎病對骨代謝的影響機制的研究將為這種特殊形式的骨質疏松癥提供獨特的診斷標準和治療策略。對于已伴有腎病的糖尿病患者，需更加注意意骨密度和其他骨代謝指標。