MPV/PC比值與腫瘤的研究進展

嚴(yán)瑞瑞，楊謙，陳曉莉*，雷琦

(1.西安醫(yī)學(xué)院研究生院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068)

1 說明

血小板是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)裂解脫落下來的具有生物活性的小塊胞質(zhì)，約2/3進入循環(huán)血中，稱循環(huán)型血小板，在止血、炎癥反應(yīng)、血栓形成等生理、病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用；其余1/3血小板貯存在脾臟中，可用于補充循環(huán)血中血小板。循環(huán)型血小板的壽命為7-14天，其生成受促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)和巨核細(xì)胞集落刺激因子的調(diào)節(jié)。血小板通過激活、黏附、聚集和釋放四大基本功能參與血栓形成的基本病理生理過程，通過調(diào)節(jié)表面黏附及免疫受體表達(dá)，刺激多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，輔助和調(diào)控炎癥和免疫反應(yīng)。

平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)是血小板功能狀態(tài)的標(biāo)志，是血小板活化及周轉(zhuǎn)率的指標(biāo)，研究表明較大的血小板更具代謝和功能活性[1]。血小板計數(shù)(platelet count，PC)是反映血液循環(huán)中血小板量的參數(shù)，反映血小板生成、消耗和衰老之間的平衡，是預(yù)測或監(jiān)測某些感染和炎癥血栓性疾病的生物標(biāo)志物[2]。二者作為血小板的重要參數(shù)，在血栓炎性病理生理過程中隨著病情的進展呈現(xiàn)出顯著的變化。研究發(fā)現(xiàn)健康人群MPV與PC之間呈負(fù)相關(guān)，MPV在PC較低時變化最為明顯[3]，提示這兩個變量應(yīng)該被解釋為一個比值，而不是被單獨使用[4]。

2 腫瘤與血栓及炎癥的關(guān)系

有報道稱血栓形成是腫瘤患者的隱形殺手，腫瘤患者的血栓形成直接影響腫瘤的發(fā)展及預(yù)后。據(jù)統(tǒng)計，10-30%的惡性腫瘤患者在其病程中可并發(fā)血栓形成，高出普通人群中非惡性腫瘤患者的5-6倍，惡性腫瘤血栓形成機制有：腫瘤細(xì)胞分泌促凝因子(TF、CP等)和細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β等)使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，腫瘤的直接侵蝕以及抗腫瘤治療損傷血管內(nèi)皮，腫瘤患者長期臥床、體弱、手術(shù)、化療以及腫瘤壓迫導(dǎo)致血液瘀滯。

感染、炎癥與腫瘤的發(fā)病、進展及預(yù)后關(guān)系密切，據(jù)估計，至少有25%的癌癥是由炎癥促發(fā)的，炎癥不僅能促發(fā)腫瘤疾病，還與腫瘤發(fā)展的多個環(huán)節(jié)相關(guān)，包括腫瘤細(xì)胞形成、進展、增生、血管生成、逃逸及轉(zhuǎn)移，炎癥細(xì)胞在向炎癥部位遷移的過程中會產(chǎn)生大量活性氧及炎性介質(zhì)，這些活性物質(zhì)可誘導(dǎo)DNA損傷，破壞增生細(xì)胞的基因。因此有人稱惡性腫瘤是血栓炎性疾病。由于血小板在血栓形成及炎癥反應(yīng)中均發(fā)揮著重要作用，并且參與腫瘤轉(zhuǎn)化，促進腫瘤轉(zhuǎn)移，近年來對腫瘤患者MPV/PC的評估越來越受到重視，尤其是在消化系統(tǒng)腫瘤[5-9]、呼吸系統(tǒng)腫瘤[10]的診斷及預(yù)后方面的研究，然而在惡性腫瘤中MPV/PC的變化趨勢不盡相同。

2.1 MPV/PC與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是全球第三大最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因[11]。結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個緩慢的過程，許多人直到癌癥轉(zhuǎn)移時才會出現(xiàn)腹痛或腸出血等臨床表現(xiàn)。Wu YY等人[12]研究結(jié)果認(rèn)為MPV/PC是區(qū)分良性和惡性結(jié)直腸癌以及早期和晚期結(jié)直腸癌的一種很有前途的診斷生物標(biāo)志物。他們的結(jié)果表明MPV/PC在結(jié)直腸癌組低于腺瘤性息肉組和健康對照組(P＜0.001)，腺瘤性息肉組低于健康對照組(P=0.010)，并且在TNM分期和是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中有著顯著性差異，因此他們認(rèn)為MPV/PC有助于早期和晚期結(jié)直腸癌的鑒別診斷。通過ROC曲線分析表明MPV/PC在鑒別結(jié)直腸癌和良性結(jié)直腸息肉方面的診斷性能優(yōu)于單獨使用MPV。而單獨的MPV在結(jié)直腸癌的TNM分期、漿膜浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面無顯著性差異。

2.2 MPV/PC與食管癌

在中國，食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cellcarcinoma,ESCC)是主要的亞型[13]，根治性食管切除術(shù)仍然是ESCC患者最有效的治療方法。但是ESCC的預(yù)后仍然很差，而炎癥在癌癥的進展和預(yù)后中起著重要作用[14]，因此很多人試圖尋找可以早期預(yù)測食管癌患者預(yù)后的炎癥指標(biāo)。最近，Zhang F等人[15]首次采用MPV和PC相結(jié)合(Combination of platelet count and mean platelet volume，COP-MPV)模 型 預(yù) 測ESCC的預(yù)后，他們發(fā)現(xiàn)COP-MPV是一個有用的獨立預(yù)測因子，但不適用于MPV或PC。Sun SY等人[7]報道的一項研究顯示ESCC中MPV/PC比值水平明顯低于健康組，且與腫瘤長度顯著相關(guān)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，MPV和MPV/PC比值的明顯降低與局部ESCC的進展顯著相關(guān)。Feng JF等人[8]的研究表明較低的MPV/PC比值是ESCC患者癌癥特異性生存率的獨立預(yù)測因(P＜0.001)。MPV/PC比值降低是預(yù)測ESCC患者預(yù)后的一個有用的預(yù)測指標(biāo)，而單獨的MPV或者PC不是。然而，在他們的研究中，MPV/PC比值與腫瘤長度無明顯相關(guān)(P=0.087)，這與Sun SY等人的研究結(jié)果不一致。

2.3 MPV/PC與胃癌

幽門螺桿菌感染被認(rèn)為是胃粘膜炎癥的主要原因[16]，長期炎癥會促進胃壁潰爛，并可能引發(fā)癌變。慮到炎癥途徑在胃癌發(fā)展中的重要性，Lukasz Pietrzyk等人[6]首次評估了七個常規(guī)測量的血液學(xué)參數(shù)，稱為炎癥指數(shù)和胃癌(Gastric cancer,GC)之間的相關(guān)性。他們的結(jié)果表明PC、MPV、RDW、NLR、PLR具有診斷能力，可以區(qū)分胃癌患者和非癌癥患者，胃癌患者與對照組的MPV/PC比值是相當(dāng)?shù)模瑹o統(tǒng)計學(xué)意義，不能用于區(qū)分胃良惡性腫瘤。這與余炳峰等人[17]的研究結(jié)果不一致，他們的研究結(jié)果顯示胃癌組MPV/PC比值較良性組高，而MPV卻低，兩者成負(fù)相關(guān)。造成差異性的原因可能是：(1)胃部良性病變患者慢性炎癥刺激血小板生成以及胃內(nèi)MPV增加所致；(2)癌癥患者過度慢性炎癥抑制血小板生成、大量消耗血小板引起；(3)由于樣本量小以及地區(qū)人群差異。他們認(rèn)為MPV/PC在胃癌診斷上存在一定的價值，并且MPV在胃癌病理Lauren分型中存在差異，彌漫型MPV值顯著高于腸型。

2.4 MPV/PC與肺癌

Noriko Inagaki等人[10]的研究顯示，與對照組相比，非小細(xì)胞肺癌組MPV明顯降低，而PC明顯增加。因此，MPV/PC比值明顯降低，低MPV/PC比率是預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良的重要因素，并且比單獨的MPV或PC價值更優(yōu)。但這與MPV/PC在其他腫瘤中的變化趨勢不同，比如胃癌、肝細(xì)胞癌，可能的機制是因為肺是一個重要器官，由此產(chǎn)生的晚期腫瘤很容易因各種并發(fā)癥引起慢性炎癥，包括阻塞性肺炎、惡性漿膜炎，導(dǎo)致多種促炎細(xì)胞因子如TNF、IL-1和IL-6的上調(diào)。這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)骨髓中血栓形成的加速，導(dǎo)致循環(huán)血小板計數(shù)升高[18]。此外，攜帶P-選擇素和組織因子的肺癌細(xì)胞衍生微粒也會加速血小板的活化，導(dǎo)致播散性微血栓形成。由于較大的血小板對刺激的反應(yīng)更強，可能會發(fā)生選擇性消耗較大的血小板。因此，循環(huán)血小板的MPV會降低。

2.5 MPV/PC與肝癌

Cho等人[19]報道MPV/PC在肝細(xì)胞肝癌的診斷中有很高的靈敏性和特異性，且效果優(yōu)于單純的MPV，這一比率在女性個體中明顯高于男性。然而，這一比率與對肝細(xì)胞肝癌診斷敏感的甲胎蛋白之間沒有相關(guān)性。對肝癌肝切除術(shù)患者MPV/PLT比值與術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，MPV/PLT比值與術(shù)后整體或無復(fù)發(fā)生存率無關(guān)[20]。

2.6 MPV/PC與胰腺癌

X. Gong等人[21]首次評價了MPV/PC比值與胰腺癌的相關(guān)性，他們的研究表明，胰腺癌患者術(shù)前MPV/PC比值明顯增加，術(shù)后降低。與單純MPV相比，高MPV/PC比值是影響整體生存的獨立、不利的預(yù)后因素(P＜0.001)。高MPV/PC比值患者預(yù)后不良的一個可能解釋可能是在凝血過程中血小板釋放血小板衍生生長因子和血管內(nèi)皮生長因子，這可能在調(diào)節(jié)血管生成中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，在非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌中MPV/PC比值越低，其預(yù)后越差；而在胃癌和肝細(xì)胞癌中，MPV/PC比值越高，其預(yù)后越差。引起這種差異的原因可能是：(1)當(dāng)腫瘤發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移或合并實體瘤時MPV減少；(2)依據(jù)炎癥強度及凝血指標(biāo)活化程度，PC在炎癥反應(yīng)中可升高、降低或者變化不明顯，炎癥狀態(tài)下大血小板的降解增加導(dǎo)致MPV減少；(3)樣本量大小以及地區(qū)人群差異。

3 結(jié)論

MPV/PC是臨床簡單易得且廉價的血液學(xué)指標(biāo)MPV和PC的比值，可為許多血栓和炎癥狀態(tài)下的病程和預(yù)后提供重要信息。但在不同的疾病中MPV/PC比值的變化趨勢不盡相同，因此，從臨床角度來看，建立MPV/PC截斷值，表明炎癥過程的強度、疾病發(fā)展的風(fēng)險、疾病風(fēng)險的增加，血栓并發(fā)癥的風(fēng)險增加，死亡風(fēng)險增加，以及患者對應(yīng)用治療的反應(yīng)是有意義的。也為在腫瘤中使用抗血小板治療減輕炎癥反應(yīng)提供新的策略。然而，臨床實踐中使用MPV/PC對疾病進行評估是有限的，需要進一步的研究。