益生菌用于幽門螺桿菌根除治療的研究進展

曹亞萍，張劍，王潔，祁瑩，呂歡歡，時永全,(通信作者*)

(1.西安醫學院，陜西 西安 710021；2.空軍軍醫大學西京醫院消化內科，陜西 西安 710032)

0 引言

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, Hp)感染與多種上消化道疾病如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等的發生、發展密切相關，且已被認定為胃癌的I類致癌物[1]。流行病學調查表明，全球大約一半的人患有Hp感染，我國自然人群Hp的感染率也達到了56.22%[2,3]。2015年，京都共識推薦根除Hp作為胃癌一級預防措施[4]。2019年，我國也推出了根除Hp預防胃癌的專家共識[5]。目前，全球推薦的Hp根除治療的主要方案是三聯療法，即質子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)與克拉霉素聯合甲硝唑或阿莫西林[6,7]。馬斯特里赫特V/佛羅倫薩共識提出，在克拉霉素耐藥率超過15%的地區或高克拉霉素和甲硝唑耐藥的地區，建議放棄三聯療法，而改用10-14天的鉍四聯療法作為一線根除方案[2]。新近的一項研究報告顯示，我國Hp臨床分離株對甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐藥率分別為63.8%、28.9%和28%，并且存在二重、三重或更多重耐藥[8]。因此，我國現階段推薦鉍劑四聯療法(鉍劑+PPI+兩種抗生素)作為經驗性Hp根除治療的方案[9]。然而，Hp根除的成功率仍不理想，這主要與Hp對現有抗生素的耐藥性增加有關。為了提高Hp的根除成功率，有研究報道嘗試使用Hp疫苗[10]、中草藥[11]、益生菌[12]和胃粘膜保護劑[13]。其中，益生菌由于其安全性受到了越來越多的關注。越來越多的研究表明，某些特定的益生菌可以抑制或殺滅Hp；益生菌可以顯著降低根除治療過程中的不良反應，提高患者對治療的依從性，從而提高Hp根除成功率[14-16]。本文就益生菌根除Hp感染及降低根除治療相關不良反應的研究進展予以綜述，為益生菌用于Hp的根除治療提供參考。

1 益生菌的定義與分類

聯合國糧食及農業組織和世界衛生組織將益生菌定義為有益于生命的活微生物，能耐受胃酸、膽汁和胰液的作用，能定植在宿主的胃腸道或生殖系統，誘導宿主反應，平衡腸道菌群以改善健康[17]。目前，由多種微生物制成的活性益生菌在全球廣泛應用，主要用于治療腸道菌群失調引起的腹瀉，調節機體的免疫功能。2013年，國際益生菌和益生元科學協會對益生菌進行分類如下：(1)乳桿菌屬：包括嗜酸乳桿菌、酪酸梭狀芽胞桿菌、羅伊氏乳桿菌、保加利亞乳桿菌、唾液乳桿菌等；(2)雙歧桿菌屬：包括長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、卵形雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌等；(3)革蘭氏陽性球菌，如嗜熱鏈球菌、糞球菌和乳球菌等；(4)酵母菌，如布拉氏酵母菌等。益生菌制劑可由單一菌株或多個菌株聯合制成。

2 益生菌對Hp的影響

Thomas及Kamiya等研究顯示，益生菌對人類宿主可產生各種影響，如益生菌對腸道致病菌具有一定程度的抑制作用[18,19]。目前認為，益生菌可能通過以下機制抑制或殺滅Hp：(1)通過改變黏液和上皮連接蛋白的表達，釋放具有生物活性的分子來穩定胃腸道粘膜屏障，從而防止上皮細胞被Hp釋放的毒力因子CagA和VacA破壞[20]；(2)通過競爭粘附位點引起空間障礙、競爭利用營養物質等防止幽門螺桿菌與上皮細胞結合，從而抑制其定植及感染[16]；(3)通過發酵產生某些代謝產物，如乳酸、乙酸或過氧化氫等，降低胃內的pH值，抑制Hp的生長[21]；(4)益生菌與胃上皮細胞相互作用，通過參與免疫調節，分泌抗炎細胞因子而減少胃粘膜炎癥[22]；(5)通過共聚集作用將Hp排除在胃粘膜之外，從而實現對Hp的抑制[23]。近期一項研究表明，兩種乳酸桿菌GMNL-74和GMNL-185不僅能抑制耐藥Hp菌株的體外生長，而且能抑制Hp與胃上皮細胞的粘附，進而抑制NF-κB激活和IL-8的產生。該研究還發現，Hp能夠誘導TNF-α和COX-2在小鼠胃上皮中的表達，而GMNL-74和GMNL-185能減弱Hp的這一作用。此外，這兩種益生菌還可能改變腸道微生態，從而對抗Hp感染[24]。綜上提示，益生菌對于Hp在胃內的生長、定植、粘附等均有一定的抑制作用，并且在一定程度上可以改變胃腸道內微環境，因此國內外指南現已將益生菌作為Hp根除方案的備選。

3 益生菌對Hp根除治療的影響

在Hp抗生素耐藥性全球流行的背景下，增加抗生素的劑量或延長抗生素的療程以提高Hp的根除率并沒有達到理想的療效，因為它能促進抗生素耐藥性的進一步發展。Hp感染改變了胃微生物區系，這將有利于其在胃內定植[25]。而益生菌則可重塑胃內微生態平衡從而減少Hp定植。因此，聯合應用益生菌為Hp的根除治療帶來了新的思路。在國內進行的一項動物實驗中[26]，正常小鼠接受Hp懸浮液灌胃移植，7天后Hp感染率為30%。如果首先用慶大霉素和阿奇霉素對小鼠混合喂養3天，以消除胃的原始微生物區系，然后給予Hp懸浮液灌胃，7天后的感染率可達100%。而抗生素處理后通過飼喂乳桿菌和雙歧桿菌懸浮液7天以重塑胃微生物平衡，可使Hp感染率降低到30%。一些實驗證實，胃微生物區系的某些成分具有抗菌效應，能驅動Hp從螺旋狀轉化為球狀體[27]。上述研究提示，免疫系統和正常胃微生物群可以有效地拮抗Hp的定植，而破壞胃微生物群平衡可以增加Hp感染的易感性。這些數據為臨床使用益生菌提高Hp根除率提供了一定的依據。

3.1 單用益生菌治療

據報道，將嗜酸桿菌La-1加入Hp體外培養基后發現，其生長速度受到明顯抑制。這是首次發現益生菌對Hp具有拮抗作用[28]。此后開始有大量研究證實益生菌可減少Hp在胃內的定植，從而降低Hp的感染率。比如，研究者發現酪酸梭菌培養液對Hp具有強有力的殺傷作用，從而抑制Hp的定植及阻止Hp的持續感染[29]。其產生的酪酸除供原位腸道自身使用外，還可吸收入血，通過血液循環到達潰瘍處修復損傷的胃腸黏膜上皮[30]。酪酸梭菌CGMCC0313.1菌株能抑制多種腸道致病菌，促進有益菌的協同繁殖，從而使腸道菌群平衡快速恢復，調節腸道功能，消除腸道不良反應，提高患者對Hp根除治療的依從性。還有研究表明，丁酸鈉處理降低了Hp的離體產氨量，降低了蛋雞盲腸中Hp的相對豐度[31]。我們課題組前期完成的一項關于單用益生菌根除治療Hp感染的單臂臨床試驗結果表明，單用酪酸梭菌或凝結芽孢桿菌均對Hp感染具有一定的根除率。另外一項來自意大利的關于益生菌與安慰劑對照的臨床研究結果顯示，40例使用益生菌的Hp感染者中有13例獲得了根除，其根除成功率為32.5%[32]。最近，一個評估益生菌單藥根除治療Hp的薈萃分析匯總了11項研究，結果發現接受益生菌根除治療的403例患者中有50例根除成功(根除率12.4%)。其中，接受乳酸桿菌治療的235例患者中有20例獲得成功(根除率為8.5%)，接受鮑氏桿菌治療的63例患者中有6例獲得成功(根除率為9.5%)。與安慰劑相比，益生菌根除Hp的OR值為7.91(95%CI: 2.97-21.05,P＜0.001)。從臨床應用角度來看，單用益生菌的根除率并不令人滿意，但卻證實了益生菌對Hp具有直接抗菌作用[33]。

3.2 益生菌與傳統根除方案的聯合治療

布拉氏酵母菌是一種非致病性酵母菌，對胃酸、膽汁和蛋白質水解具有耐受性[34]。與其他益生菌相比，布拉氏酵母菌最重要的特點是其對抗生素的天然抗性，因此可與抗生素聯合使用[35]。一項隨機對照研究探討了四聯療法聯合布拉氏酵母菌的Hp根除率，對照組為單純的四聯根除方案，觀察組在四聯方案基礎上聯合使用布拉氏酵母菌。觀察組又分為兩組，一組使用布拉氏酵母菌治療10天，另一組使用布拉氏酵母菌治療28天。意向性治療(ITT)分析顯示，單純四聯治療、10天聯合組和28天聯合組的Hp根除率分別為80%、87.5%和87.5%(P=0.321)；符合方案(PP)分析顯示，三組的Hp根除率分別為92.8%、94.6%和95.9%(P=0.717)。該研究結果表明，聯合布拉氏酵母菌雖然在一定程度上提高了Hp根除率，但三組之間并無顯著差異。然而，聯合布拉氏酵母菌顯著降低了腹瀉和腹脹的發生率[36]。有薈萃分析表明，在標準根除治療中補充布拉氏酵母顯著提高了根除Hp的速度，并降低了根除治療期間副作用的總體發生率和一些胃腸道不良反應的發生率[37]。

有研究結果對比分析了三聯方案、四聯方案及酪酸梭菌聯合四聯根除方案的Hp根除率。ITT分析結果表明，上述 三 組 的Hp根 除 率 分 別 為65%、85.71%和90%； PP分析結果表明，三組的Hp根除率分別為65.00%、87.80%和90.00%，四聯組、酪酸梭菌聯合四聯組的根除率明顯高于三聯組(P＜0.05)，差異有統計學意義。提示聯合酪酸梭菌可提高Hp根除率[38]。但也有研究認為，聯合益生菌只是減少了治療相關副作用的發生[39]。一項研究發現，克勞氏芽孢桿菌對Hp根除率沒有影響，但可以減少Hp根除過程中不良反應的發生，包括惡心，腹瀉和上腹痛等[40]。另有一項研究結果顯示，標準三聯根除組Hp根除率為75.8%(91/120)，布拉氏酵母菌聯合標準三聯組Hp根除率為85.0%(102/120)，兩者之間的差異無統計學意義(P＞0.05)，但聯合治療組患者口腔炎、便秘和腹瀉等不良反應的發生率顯著低于對照組[41]。有薈萃分析進一步說明，在根除Hp的治療中加入益生菌可以提高根除率并減少副作用；并且，在根除治療前和整個根除治療過程中使用益生菌以及在根除后繼續使用益生菌達2周以上時，根除效果更好[42]。

結合以上臨床研究證實，單用益生菌對Hp感染有一定的根除率，但效果并不能令人滿意，目前益生菌在Hp根除中的應用主要是與傳統根除方案聯合，這樣不僅提高了Hp的根除率，并且在一定程度上減少了傳統方案治療過程中不良反應的發生，從而提高患者的依從性。

4 結語及展望

綜上所述，抗生素耐藥性是當前根除Hp治療所面臨的最大挑戰。患者由于抗生素相關的副作用而中斷治療進一步增加了根除失敗的風險。益生菌通過多種機制抑制Hp的生長及胃粘膜炎癥，并且各種系統回顧和Meta分析表明，益生菌補充標準根除治療Hp感染的方案是有效的，不僅可顯著改善抗生素治療相關的副作用，最終還可提高Hp根除的成功率。近年來國內外指南也開始建議使用益生菌根除治療Hp感染，以提高根除率和減少不良反應。但仍有一些問題需要關注，包括特定益生菌菌株的有效性及其安全性，根除療效最優的益生菌具體種類，益生菌聯合治療的劑量、用藥時機及持續時間等。希望能有更多的高質量的隨機對照試驗回答上述問題，為益生菌用于Hp根除提供更好的臨床循證依據。