癌癥病人癥狀群炎癥機(jī)制的研究進(jìn)展

童歡歡，劉杉杉，李京京，呂曉晴，汪冰清，宋永霞，洪靜芳

安徽醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，安徽230032

隨著醫(yī)療水平的提高和治療方式的不斷發(fā)展，癌癥病人的生存期逐漸延長(zhǎng)[1]，但由于腫瘤微環(huán)境和治療因素的影響，常伴有一系列嚴(yán)重的癌癥本身及其治療相關(guān)癥狀，如疲乏、疼痛、睡眠障礙和抑郁等[2]。一般認(rèn)為，兩個(gè)以上相互關(guān)聯(lián)且協(xié)同發(fā)生的癥狀即可組成癥狀群，同一癥狀群內(nèi)的癥狀間可能存在共同的生物學(xué)機(jī)制[3]，而未予緩解的癥狀群可影響病人的生活質(zhì)量、情緒狀態(tài)及功能狀態(tài)等[4-5]；且由于癥狀群內(nèi)癥狀之間可能存在協(xié)同、強(qiáng)化作用，其影響遠(yuǎn)超過單一癥狀[6]。目前，關(guān)于癥狀群的研究已由調(diào)查不同階段癥狀群的發(fā)生發(fā)展情況過渡到對(duì)其潛在的生物學(xué)機(jī)制的探索，以更好地理解癥狀群的表達(dá)，尋找新的治療和干預(yù)靶點(diǎn)[7]。美國(guó)國(guó)立護(hù)理研究所提出，將護(hù)理科學(xué)與基礎(chǔ)科學(xué)相結(jié)合，深入探討癥狀群的生物學(xué)機(jī)制，可指導(dǎo)精準(zhǔn)、有效的癥狀群護(hù)理干預(yù)[8]。近年來，國(guó)內(nèi)外關(guān)于癌癥病人癥狀群的生物學(xué)機(jī)制研究主要集中在細(xì)胞因子-免疫模型，認(rèn)為腫瘤及相關(guān)治療可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，活化的免疫細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子可通過多個(gè)通路傳導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于大腦特定區(qū)域，從而引起癌癥相關(guān)癥狀群[9]。因此，本研究通過分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)癌癥病人癥狀群的炎癥機(jī)制進(jìn)行綜述，著重討論癌癥病人癥狀群與炎性細(xì)胞因子之間的關(guān)系，以期為癌癥病人癥狀群管理提供新的思路。

1 癥狀群炎癥機(jī)制的實(shí)驗(yàn)性研究基礎(chǔ)

實(shí)驗(yàn)性研究主要應(yīng)用外周脂多糖(LPS)處理建立動(dòng)物模型，通過觀察動(dòng)物的疾病行為為探索炎癥反應(yīng)參與癌癥病人癥狀群的病理生理機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。LPS 是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，在機(jī)體注射后能引起免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)多種炎性細(xì)胞因子分泌，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等[10]。而疾病行為是指動(dòng)物在給予外源性的細(xì)胞因子后出現(xiàn)的一系列生理和行為反應(yīng)，與癌癥的癥狀具有相似性[9]。研究顯示，向小鼠腹腔內(nèi)注射LPS 后，小鼠會(huì)同時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)減少、厭食、社交退縮、快感缺乏和認(rèn)知能力改變等疾病行為；而當(dāng)向小鼠體內(nèi)注射IL-1 和TNF-α 受體拮抗劑時(shí)，上述疾病行為反應(yīng)減弱[11]。一項(xiàng)以豬為研究對(duì)象的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，靜脈注射LPS 的實(shí)驗(yàn)組與注射生理鹽水的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組在注射LPS 后血清IL-1β、IL-6 和TNF-α 的水平顯著增加，并伴隨出現(xiàn)活動(dòng)和覓食減少等疾病行為[12]。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究初步表明，激活免疫系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致由炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病行為反應(yīng)發(fā)生。

2 癌癥病人癥狀群與炎性細(xì)胞因子的關(guān)聯(lián)性

目前，研究報(bào)告較多的是疾病行為癥狀群與炎性細(xì)胞因子之間的關(guān)聯(lián)性，少數(shù)研究分析了胃腸道癥狀群、情緒心理癥狀群和認(rèn)知癥狀群；在炎性細(xì)胞因子方面，IL-1β、IL-6、TNF-α 和C-反應(yīng)蛋白（CRP）是最常見的測(cè)量指標(biāo)，少數(shù)研究分析了白細(xì)胞介素-1 受體拮抗劑（IL-1Ra）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）等，但不同研究間的結(jié)果并不一致。

2.1 疾病行為癥狀群 疾病行為癥狀群是根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的疾病行為反應(yīng)提出，主要包括疲乏、疼痛和睡眠障礙等，是癌癥發(fā)生頻率最高且最嚴(yán)重的一組癥狀群[13]。也有學(xué)者認(rèn)為疲乏是這一癥狀群的核心癥狀，因此將這一癥狀群命名為疲乏相關(guān)癥狀群[2]。Sullivan等[14]對(duì)540 例乳腺癌病人進(jìn)行縱向追蹤，分別從癥狀發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度兩個(gè)維度進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)該癥狀群在化療前及化療后1 周、2 周均穩(wěn)定存在。Ji 等[15]根據(jù)該癥狀群的嚴(yán)重程度將接受放化療的晚期癌癥病人分為癥狀均低組、中疲乏低疼痛組、癥狀中高組3 個(gè)亞組，分析3 組血清IL-6、IL-1β 和TNF-α 水平之間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癥狀中高組IL-6 水平顯著高于其他兩組；回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-6 水平是癥狀發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。Wang 等[16]在另一項(xiàng)接受放化療的晚期肺癌病人的縱向研究中也發(fā)現(xiàn)，血清IL-6 是唯一與疾病行為癥狀群呈顯著正相關(guān)的炎性細(xì)胞因子。但Kwekkeboom 等[17]一項(xiàng)針對(duì)158 例化療期癌癥病人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，僅TNF-α 水平與該癥狀群呈正相關(guān)。還有學(xué)者在化療期肺癌病人的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，該癥狀群嚴(yán)重程度與血清CRP 水平呈負(fù)相關(guān)，與IL-6水平不相關(guān)[18]。這些研究結(jié)果的差異較大，推測(cè)可能是疾病行為癥狀群的嚴(yán)重程度與疾病本身相關(guān)性大，因此不同的癌癥類型及不同病程階段可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生較大影響[19]，此外血液樣本的采集、處理、儲(chǔ)存和分析方法等也可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響[20]。

2.2 胃腸道癥狀群 化療藥物對(duì)正常組織具有細(xì)胞毒性，會(huì)損傷消化道黏膜、腺體及味蕾，從而引發(fā)食欲下降、惡心、嘔吐等癥狀，形成癌癥的胃腸道癥狀群[21]，不僅給病人帶來不良的癥狀體驗(yàn)，還會(huì)引起水、電解質(zhì)紊亂及營(yíng)養(yǎng)缺乏，從而導(dǎo)致治療效果降低、病人生存期縮短[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，80%以上的化療期病人會(huì)出現(xiàn)胃腸道癥狀群[23]。Lacourt 等[13]對(duì)94 例化療期白血病病人進(jìn)行縱向追蹤，共調(diào)查了6 種炎性細(xì)胞因子在4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)與胃腸道癥狀群的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該癥狀群化療前與IL-6 呈正相關(guān)；化療后1 周與IL-6，IL-7 和IL-1Ra呈正相關(guān)；化療后2 周與IL-6，IL-7 呈正相關(guān)；化療后3周與IL-6、IL-7 呈正相關(guān)，與白細(xì)胞介素36β（IL-36β）呈負(fù)相關(guān)；其在4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)與TNF-α 均不存在相關(guān)性。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)癥狀群嚴(yán)重程度的變化趨勢(shì)與炎性細(xì)胞因子的變化趨勢(shì)并不相同，由此研究者認(rèn)為該癥狀群與炎性細(xì)胞因子的相關(guān)性可能取決于特定時(shí)間點(diǎn)炎性細(xì)胞因子的絕對(duì)濃度而不是隨時(shí)間變化的相對(duì)濃度。但Wang 等[24]對(duì)57 例肺癌病人進(jìn)行縱向追蹤，雖未發(fā)現(xiàn)該癥狀群與IL-6 水平的相關(guān)關(guān)系，卻發(fā)現(xiàn)其與IL-2 水平呈正相關(guān)。但目前IL-2 在癥狀群中的病理生理機(jī)制尚不清楚，仍需要進(jìn)一步的研究探索。

2.3 情緒心理癥狀群 癌癥病人受疾病、癥狀及治療費(fèi)用負(fù)擔(dān)等影響，容易出現(xiàn)焦慮、抑郁、緊張、悲傷等負(fù)面情緒，并常協(xié)同發(fā)生組成情緒心理癥狀群[23]。據(jù)報(bào)道，癌癥病人焦慮患病率為17.9%～33.3%，抑郁患病率為9.4%～66.1%[25]，嚴(yán)重影響癌癥病人的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。Giannousi 等[27]對(duì)122 例化療期肺癌病人進(jìn)行橫斷面研究，分析了格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GPS）與該癥狀群的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示GPS 與該癥狀群存在顯著相關(guān)性，且GPS 是肺癌病人生存期的重要預(yù)測(cè)因素。GPS 是由CRP 和白蛋白的標(biāo)準(zhǔn)閾值（CRP 為10 mg/L，白蛋白為35 g/L）計(jì)算而來的一種預(yù)后評(píng)分指標(biāo)，可同時(shí)反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)[28]。Archer等[29]在90例頭頸癌和結(jié)直腸癌病人中探討了血清IL-6、TNF-α、CRP 和γ 干擾素（IFN-γ）水平與焦慮-抑郁癥狀群的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TNF-α 和CRP 與該癥狀群顯著相關(guān)，與Lyon 等[30]研究結(jié)果一致，進(jìn)一步支持了炎癥機(jī)制是癌癥該癥狀群常見的病理生理機(jī)制。而近期一項(xiàng)關(guān)于化療期肺癌病人的研究卻并未發(fā)現(xiàn)CRP 與該癥狀群的相關(guān)性[18]，可能是由于該研究的樣本量少，僅42例，因此研究結(jié)果還需謹(jǐn)慎思考。

2.4 認(rèn)知癥狀群 認(rèn)知癥狀群是由化療導(dǎo)致的認(rèn)知功能異常癥狀組成，主要包括記憶力、注意力、學(xué)習(xí)能力、處理速度及執(zhí)行功能障礙等[31]。研究表明，15%～45%的惡性腫瘤病人會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能異常現(xiàn)象，嚴(yán)重降低病人的生活質(zhì)量和工作能力[32]。Starkweather等[33]對(duì)75 例乳腺癌病人進(jìn)行為期2 年的前瞻性縱向研究，結(jié)果顯示，首次化療前、第4 次化療前及首次化療后6 個(gè)月、12 個(gè)月和24 個(gè)月血清CRP 水平與認(rèn)知癥狀群均呈負(fù)相關(guān)。Meyers 等[34]評(píng)估了54 例急性粒細(xì)胞白血病和骨髓增生異常綜合征病人的認(rèn)知功能與血清IL-1、IL-1Ra、IL-6、IL-8 和TNF-α 水平之間的相關(guān)性，僅發(fā)現(xiàn)IL-6 水平與執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)，IL-8 與記憶能力呈正相關(guān)，并未發(fā)現(xiàn)任一炎性細(xì)胞因子與認(rèn)知癥狀群的相關(guān)性。

3 癌癥病人癥狀群研究存在的不足

3.1 癌癥病人存在與癌癥類型相關(guān)的特異性癥狀群癌癥病人癥狀群復(fù)雜多樣，除以上4 種癥狀群以外，Russell等[35]在肺癌病人中發(fā)現(xiàn)，腫瘤侵犯肺組織會(huì)導(dǎo)致病人出現(xiàn)胸悶、氣短、咳嗽、呼吸困難等癥狀，形成肺癌特異性癥狀群，且該癥狀群是肺癌病人死亡的高危因素。Huang 等[23]在卵巢癌病人中發(fā)現(xiàn)，卵巢切除后雌激素水平急劇下降，垂體功能亢進(jìn)，促性腺激素大量分泌，引起自主神經(jīng)功能紊亂，會(huì)出現(xiàn)潮熱、多汗、煩躁、頭暈失眠、骨質(zhì)疏松和性功能障礙等一系列癥狀，形成圍絕經(jīng)期癥狀群，該癥狀群得分越高，病人的生理狀況越差。曹文婷[36]在肝癌病人中發(fā)現(xiàn)，腫瘤侵犯或壓迫主要膽管會(huì)造成以直接膽紅素升高為主的阻塞性黃疸，且隨著疾病進(jìn)展，腫瘤壓迫毛細(xì)血管引起膽汁淤積，使血中膽鹽濃度增高，刺激機(jī)體感覺神經(jīng)末梢，引起病人皮膚瘙癢，形成肝功能受損癥狀群，該癥狀群得分越高，病人的身體狀況越差。此外，化療病人由于藥物的副反應(yīng)，還會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)、味覺改變、皮膚改變等癥狀，形成上皮癥狀群，導(dǎo)致病人自尊心降低和社交活動(dòng)減少，嚴(yán)重影響其社會(huì)功能[37]。因此，為全面分析癌癥病人癥狀群的炎癥機(jī)制，還需要針對(duì)不同類型癌癥的特異性癥狀群進(jìn)行研究。

3.2 癥狀群的評(píng)估方法多樣 良好的評(píng)估工具是準(zhǔn)確測(cè)量癥狀群的前提，但系統(tǒng)綜述提示，共有21 種癌癥癥狀評(píng)估工具，而不同的評(píng)估工具在癥狀的數(shù)量和頻次評(píng)估方面均存在差異[38]。在“癥狀群”的評(píng)估中，研究者較多使用的是安德森癥狀評(píng)估量表（M.D.Anderson Symptom Inventory，MDASI）、記 憶 癥 狀 評(píng) 估 量 表（Memorial Symptom Assessment Scale，MSAS）和 埃德蒙頓癥狀評(píng)估系統(tǒng)（Edmonton Symptom Assessment System，ESAS）[39]。MDASI 主要評(píng)估癌癥過去24 h 內(nèi)13 個(gè)常見癥狀的嚴(yán)重程度及其對(duì)6 個(gè)日常生活方面的困擾程度[40]。MSAS 用于評(píng)估癌癥過去1 周內(nèi)32 個(gè)癥狀的發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度及困擾程度[41]。ESAS 則是評(píng)估過去24 h 內(nèi)9 個(gè)既定癥狀和1 個(gè)可選癥狀的嚴(yán)重程度[42]。目前，對(duì)于癥狀評(píng)估的最佳數(shù)量和頻次尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)癥狀評(píng)估的數(shù)量和頻次太多時(shí)，病人的填寫負(fù)擔(dān)過重，依從性降低；而當(dāng)包含的癥狀太少或間歇期較長(zhǎng)時(shí)，某些重要的癥狀可能會(huì)被忽略。Kirkova 等[38]研究指出，必須在癥狀評(píng)估的全面性和病人對(duì)評(píng)估的依從性之間取得平衡。此外，2017 年美國(guó)專家共識(shí)會(huì)議指出，癥狀是一種主觀體驗(yàn)，單純的量性評(píng)估不足以全面評(píng)估癥狀群的數(shù)量和嚴(yán)重程度，建議未來研究中可在量性評(píng)估的同時(shí)輔以質(zhì)性研究，以深入了解病人的質(zhì)性體驗(yàn)[43]。

3.3 血清/血漿炎性細(xì)胞因子水平存在晝夜節(jié)律性變化 晝夜節(jié)律是使機(jī)體生理、生化、行為等生命現(xiàn)象表現(xiàn)為以大致24 h 為周期的振蕩規(guī)律，受一系列生物鐘基因和鐘控基因調(diào)控。生物鐘基因廣泛存在于機(jī)體各免疫器官、組織和細(xì)胞中，使免疫細(xì)胞的功能（如遷移和趨化、吞噬等）和免疫參數(shù)（細(xì)胞因子水平等）呈現(xiàn)顯著的晝夜節(jié)律性變化[44]。有研究表明，病人血清/血漿IL-1、IL-6、TNF-α 水平在04:00～08:00 時(shí)產(chǎn)生峰值，CRP 水平在08:00 時(shí)達(dá)到最低點(diǎn)，并在24 h 內(nèi)周期性波動(dòng)[45-46]。因此，研究中樣本的采集應(yīng)規(guī)定在同一時(shí)間段，以減少炎性細(xì)胞因子水平的波動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響。目前，大多數(shù)研究的采血時(shí)間在病人晨起空腹?fàn)顟B(tài)下，即06：00～08：00[47]。

3.4 血清/血漿炎性細(xì)胞因子水平的穩(wěn)定性易受樣本預(yù)處理方式、儲(chǔ)存溫度和儲(chǔ)存時(shí)間的影響 Gong 等[48]在樣本采集后分析了血漿/血清處理方式（離心分離組、離心不分離組和全血組）、保存溫度[4 ℃、室溫（22～25 ℃）、37 ℃]及存放時(shí)間對(duì)血漿/血清中IL-6 水平的影響，結(jié)果顯示血漿樣本在24 h 內(nèi)不同溫度下IL-6水平保持穩(wěn)定；而血清樣本在4 ℃保存時(shí)檢測(cè)結(jié)果可穩(wěn)定24 h，在室溫（22～25 ℃）保存時(shí)可穩(wěn)定4 h，而在37 ℃保存時(shí)結(jié)果僅可穩(wěn)定2 h，且隨著儲(chǔ)存時(shí)間的增加，IL-6 水平呈上升趨勢(shì)；未經(jīng)離心處置的全血組由于血漿與血細(xì)胞充分混勻，血細(xì)胞中持續(xù)分泌的蛋白水解酶降解IL-6，隨時(shí)間變化率明顯高于離心組。Skogstrand等[49]采用同樣方法研究了血清/血漿IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子水平在不同保存溫度下放置48 h 的穩(wěn)定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅在4 ℃保存時(shí)，IL-1β、IL-6、TNF-α 可穩(wěn)定48 h，并且炎性細(xì)胞因子在血清樣本中隨放置時(shí)間的增加量明顯高于血漿樣本，放置時(shí)間越長(zhǎng)，兩者炎性細(xì)胞因子水平差異越大。此外，Aziz 等[50]比較了不同抗凝劑對(duì)血漿樣本炎性細(xì)胞因子的影響，相較于未處理組和肝素抗凝組來說，冰凍乙二胺四乙酸（EDTA）組在不同溫度下炎性細(xì)胞因子的穩(wěn)定性更高。由此可見，炎性細(xì)胞因子測(cè)定的穩(wěn)定性主要取決于正確抗凝、快速離心和迅速冷藏。為保證檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，應(yīng)嚴(yán)格遵守實(shí)驗(yàn)室血液樣本處理程序，使用EDTA 抗凝管采集，并盡快離心，分離的血清/血漿應(yīng)在室溫（22～25℃）下不超過4 h，在冷藏（4～8 ℃）環(huán)境下不超過48 h 完成檢測(cè)，如需批量檢測(cè)需將分離后的血清/血漿置于?80 ℃冰箱凍存，并且樣品不能重復(fù)凍融，以免變質(zhì)[51]。

3.5 檢測(cè)技術(shù)對(duì)炎性細(xì)胞因子的影響 目前，用于定量測(cè)定炎性細(xì)胞因子水平的方法主要包括酶聯(lián)免疫吸附法、放射免疫測(cè)定法、免疫熒光技術(shù)和液相芯片技術(shù)等，鑒于酶聯(lián)免疫吸附法具有酶標(biāo)記物容易制備、保存期長(zhǎng)、不使用放射物及成本較低等特點(diǎn)，在研究中較常使用[52]。近年來，高度優(yōu)化的細(xì)胞因子酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒已上市，進(jìn)一步提升了檢測(cè)的敏感性和特異性。但由于試劑廠家的不同及其他因素的影響，同樣的樣本所測(cè)細(xì)胞因子的水平可能存在較大的差異[53]。因此，建議采用同一生產(chǎn)批號(hào)的試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。

4 小結(jié)

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來和跨學(xué)科合作的發(fā)展，護(hù)理人員應(yīng)重視癌癥病人癥狀群炎癥機(jī)制的研究，以不斷豐富癌癥病人癥狀群管理研究領(lǐng)域的理論與實(shí)踐。關(guān)于炎性細(xì)胞因子與癌癥病人癥狀群之間的關(guān)聯(lián)性尚未得出一致的結(jié)論，未來還需要將不同癌癥類型、不同治療方式、不同癥狀群、不同炎性細(xì)胞因子盡可能納入大樣本中做進(jìn)一步的研究，同時(shí)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)、準(zhǔn)確合理的癥狀群評(píng)估方法、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的血液樣本處理分析方法都是需要著重考慮的因素。