蒽環類藥物急性心臟毒性的中醫證候、證素特點探析*

楊慧芳 黃龐寧 劉增慧 劉安平△

（1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州510405）

蒽環類藥物（ANTs）作為目前治療腫瘤的重要藥物，在各類血液腫瘤和實體腫瘤治療中應用廣泛，其所致的急性心臟毒性多呈進展性、不可逆性發展，已成為腫瘤心臟病學的研究熱點。中醫學以其整體觀念及辨證論治的特點，在ANTs急性心臟毒性的防治中占有獨特的優勢。多數醫家根據ANTs化療后的腫瘤患者早期往往出現心慌、氣短、乏力、胸悶等心肌受損的癥狀，將其歸于“心悸”范疇。本病的中醫相關理論探討、醫家經驗較罕見，有關中醫證候證型流行病學調查亦未見報道，其相關的中醫研究僅集中在小樣本臨床療效評估方面。故目前本病的中醫證候及辨證分型多樣，缺乏統一性，嚴重限制了中醫藥預防ANTs急性心臟毒性研究的進展。

因子分析是一種簡化龐大數據信息的多元統計方法，它在許多復雜的可觀測變量指標中提取隱藏在其中的具有代表性的不可觀測的潛變量（公因子），這些潛變量可以解釋原始變量之間的相關性，從而簡化數據，便于分析。中醫四診資料信息量龐大復雜，借助因子分析，可以對其降維處理，篩選關鍵的潛變量，從而探討其內部的基本構成和本質特征。熱圖是目前常見的多元統計方法之一，可以簡單地聚合大量數據，使用豐富的漸進色優雅地表現數據大小，可以很直觀地展現空間數據的疏密程度或頻率高低，具有控制研究數據質量和研究數據差異直觀可視化的兩大特點，被廣泛運用于科研數據分析。筆者借助因子分析及熱圖聚類方法，初步挖掘了ANTs急性心臟毒性的中醫證候、證素特點。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：符合血液腫瘤診斷標準者；符合急性心臟毒性評價指標者；進行過含蒽環類藥物方案化療者；化療前心臟各項指標（心電圖、心肌酶、肌鈣蛋白等）正常者；知情同意且簽署知情同意書并經醫院倫理委員會批準者（倫理批件號：JY2019-095）。排除標準：個人信息及病歷資料有缺漏者；妊娠期、哺乳期患者；聯用其他具有心臟損害藥物者；合并心、肝、肺、腎等嚴重臟器損傷者。

1.2 臨床資料 選取2018年1月至2020年2月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院血液科住院部進行過ANTs化療且發生急性心臟毒性的血液腫瘤患者100例。

1.3 急性心臟毒性評價指標 參考文獻［1］，本研究將化療過程中出現心電圖異常作為ANTs急性心臟毒性的評價指標。心電圖異常：ST-T改變；T波改變；竇性心動過速；竇性心動過緩；房性或室性早搏；Q-T間期延長；房室或束支傳導阻滯；其他心律失常等，有其中一項異常者即可診斷。

1.4 信息采集表制作 根據《證素辨證學》［2］《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］及《中醫心系問診量表的研制及評價》［4］等制定統一的四診信息采集表。

1.5 信息收集及數據庫建立 雙人收集患者四診信息，雙人填寫信息采集表，雙人核對排查錯漏，完成高質量的病例資料收集。將患者信息資料通過Microsoft Excel建立數據庫，采用雙人錄入、雙人核對模式，將患者四診信息表中的“有”和“無”，轉換成“1”和“0”錄入數據庫。

1.6 統計學處理 應用IBM SPSS 25.0軟件。采用R3.6.2軟件，利用{pheatmap}R包的pheatmap函數做熱圖分析，該函數默認采用K-mean聚類分析方法對數據進行聚類分析，以提取中醫證候、證素。

2 結 果

2.1 四診信息分布 本研究對100例使用ANTs化療后出現急性心臟毒性患者四診信息進行頻數頻率統計，共有45個常見四診信息。常見癥狀有：心悸（87%）、神疲乏力（82%）、胸悶（76%）、氣短懶言（69%）、食少納差（65%）、自汗（64%）、面色淡白或萎黃（54%）、口渴咽干（52%）、失眠多夢（51%）、胸痛（42%）、胸脅脹滿（40%）、盜汗（38%）、畏寒肢冷（35%）、大便干結（35%）、便溏（33%）、身體困重（31%）等。常見舌象有：苔白（66%）、苔薄（66%）、舌淡（62%）、舌暗（59%）、舌邊有齒痕（50%）、舌紅（49%）、少苔（44%）、舌干（31%）、苔膩（22%）等。常見脈象有：脈細（63%）、脈澀（53%）、脈弦（43%）、脈數（27%）、脈弱（21%）等。

2.2 因子分析 1）因子分析適用性檢驗：適用性檢驗用于判斷能否進行因子分析，常用KMO統計量及Bartlett球形檢驗。結果顯示KMO=0.638，Bartlett球形檢驗P=0.000，故本研究適合作因子分析。2）因子抽取、旋轉：采用主成分分析法進行因子抽取，特征值大于1的因子有16個，總方差累積貢獻率為72.858%。其中，第一個公因子的特征值最大，它在16個公因子中的作用也最大，見圖1。將抽取的16個公因子進行旋轉，采用最大方差法，經55次迭代后收斂，得出因子載荷矩陣和因子得分系數矩陣。公因子內部各變量的不同載荷，決定其在公因子中的不同主次，其相關度與因子載荷的絕對值呈正相關。本研究取因子載荷系數＞0.15的變量代表本類公因子。根據《證素辨證學》［2］、《中醫臨床診療術語證候部分》［5］相關理論，結合專家意見，對16個公因子進行證候、證素提取，見表1。

圖1 特征值碎石圖

將病性、病位及癥狀近似的公因子歸為一類，可分為五大類證候，見表2。結果提示，有的公因子雖屬同一類證候，但因子主癥不同，其貢獻度亦不同。

3）計算因子得分：根據因子得分系數矩陣，可以得到因子得分公式如下：

表1 16個公因子的證候、證素

表2 16個公因子證候歸類

其中f1～f45為各變量的原始數據取值（0或1），系數為各變量的因子得分，根據上述公式計算出每一位患者每一個公因子的得分，得分最高的公因子代表的類證候作為該患者的主證候。對100例蒽環類藥物急性心臟毒性患者的公因子得分最大者進行頻數統計，見表3。

4）證素分布：根據因子分析結果，100例蒽環類藥物急性心臟毒性患者病位證素涉及五臟，以病位在脾、心者最常見，出現頻率高達98%、83%，其次在肝、腎、肺；病性證素涉及氣虛、濕、血瘀、陰虛、陽虛、氣滯、熱、血虛、痰，其中以病性證素為氣虛者最常見，出現頻率高達69%，其次在濕、血瘀、陰虛、陽虛、氣滯、熱等（見表4，表5）。

表3 100例ANTs急性心臟毒性患者的公因子分布

表4 100例ANTs急性心臟毒性患者的病位證素分布

表5 100例ANTs急性心臟毒性患者的病性證素分布

5）證候分布：根據表2和表3，公因子F1+F4+F6+F8+F9+F14+F15為類氣陰兩虛證，占43%；F2+F16為類脾腎陽虛證，占9%；F3+F13為類氣虛血瘀證，占9%；F5+F7+F12為類濕熱阻滯證，占23%；F10+F11類脾虛濕困證，占16%，見圖2。16個公因子中F1的特征值和累積方差貢獻率最大，分別為7.081、15.735%，且100例患者中類氣陰兩虛證占比最多，為43%，可見，本病主證候以類氣陰兩虛證為主。

2.3 熱圖 100例蒽環類藥物急性心臟毒性患者的四診信息可聚為3大類，歸納3大類的病性、病位證素，見表6、圖3，其結果與因子分析得出的本病中醫證候、證素特點大致相同。

圖2 100例ANTs急性心臟毒性患者主證候分布圖

表6 熱圖聚類分析證候、證素

圖3 100例ANTs急性心臟毒性患者四診信息熱圖

3 討 論

傳統的因子分析結合熱圖聚類分析在對中醫證候、證素的判定中具有一定的意義，能在大樣本變量中找出隱藏其中的共性成分，對高維、高階的中醫證候立體網絡體系有降維、降階作用。

本研究結果提示ANTs急性心臟毒性病位責之脾、心，氣陰兩虛是本病發生發展的內在病變基礎，濕、血瘀、熱、氣滯是影響本病轉歸及預后的重要病理因素。根據ANTs本身的抗腫瘤特性，其符合中醫學“藥邪”范疇，既可“治病”，又可“致病”。腫瘤患者本身因癌毒耗散，正氣明顯受損，加之使用蒽環類藥物這一“大毒”之品，性多溫燥，極易耗傷人體氣血津液，故化療后多表現為氣陰兩虛［7］。脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣虧虛，氣血化生失源，心血不足，加之心氣不足，陰血虧耗，心脈失于濡養。名老中醫陳伯勤認為［6］，不論何種心臟病所致心律失常，氣陰兩虛、心神失養是其最終的病理變化，益氣養陰、清心安神乃其治本之法。許多學者基于此病機，通過臨床試驗證明了益氣養陰法可以有效地減輕ANTs急性心臟毒性［8-10］。陽虛也為本病重要病機。腎陽為一身之元陽，腎陽不足，累及心陽，心腎陽衰，血脈溫運不利，心脈痹阻。有學者運用四逆湯類防治ANTs急性心臟毒性取得一定效果［11-13］。不論是氣虛、陰虛抑或陽虛，均可導致濕、血瘀、氣滯等實邪內生，虛可致實，實可致虛，二者可互為因果，實邪之間亦可相互化生。故本病虛證中常兼夾實證，濕、血瘀、氣滯、熱、痰等摻雜其中，符合本病臨床復雜多變的病情。血瘀是心系疾病重要的病理因素，但根據因子分析結果，本病病理因素以濕為主，其次才是血瘀，考慮是由于本研究所納入患者多為嶺南人群，受嶺南地區獨特的地理環境、自然氣候及生活習性影響。《嶺南衛生方》載“嶺南既號炎方，而又瀕海，地卑而土薄；炎方土薄，故陽懊之氣常泄，瀕海地卑，故陰濕之氣常盛”［14］。嶺南地區常年濕熱蘊蒸，濕則困脾，熱則耗氣，形成嶺南地區人群特有的脾虛痰濕之體質特點［15］。本病病理產物以濕為主，兼有熱，符合嶺南地域特點。此外，氣滯亦是本病重要的病理因素。在原發腫瘤及化療藥物的雙重“打擊”下，患者情志多不遂，致肝失舒泄，肝郁氣滯，肝病及心。有學者基于氣機理論運用清心扶脾解郁法，養心榮絡的同時疏肝清心定悸［16］，以“雙心”同治，可減少或延緩腫瘤急性心臟毒性的發生發展［17］。

本病病位證素涉及五臟，以脾、心為主，肝、腎、肺次之，符合中醫“病在心，亦不止于心”的治法。提示臨床治療本病宜重視中焦脾土的固護，同時強調五臟相關，辨證論治，可調脾護心，疏肝暢心，治腎養心。本病病性證素虛實夾雜，虛證以氣虛為主，陰虛、陽虛次之，實證以濕為主，血瘀、氣滯、熱次之。證候以類氣陰兩虛證最為常見，提示“虛”是ANTs急性心臟毒性的病變根本，“補虛”是治療本病的基本大法。

本研究通過多元統計方法初步探討了ANTs急性心臟毒性的中醫證候、證素特點，為本病的中醫辨證論治及臨床實踐提供理論參考。但因子分析和熱圖聚類無法避免在歸類證候、證素特點時的主觀判定，可能造成結果的主觀偏倚，未來可進一步優化因子分析，或聯合復雜系統熵聚類、結構方程模型等統計方法，最大化獲得符合臨床實際的中醫證候、證素分布。