益腎泄?jié)嵬ńj(luò)方對(duì)慢性腎臟病CKD3-4期患者鈣磷代謝的影響

李燕妮 王瑩 侯棟 楊琳 張淑娟

摘要：目的 觀察益腎泄?jié)嵬ńj(luò)方對(duì)慢性腎臟病CKD3-4期患者鈣磷代謝的影響。方法 選取寧夏中醫(yī)醫(yī)院2020年1月-2021年1月于腎病科就診的慢性腎臟病患者共計(jì)57例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中對(duì)照組予以常規(guī)西醫(yī)治療;治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服益腎泄?jié)嵬ńj(luò)方，12周后觀察兩組患者臨床療效。結(jié)果 經(jīng)治療，治療組患者治療后總有效率高于對(duì)照組（P<0.01）;治療后治療組患者Scr、BUN、PTH及血磷水平均較治療前降低（P<0.05）;治療組患者中醫(yī)癥狀積分較治療前降低，且優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 益腎泄?jié)嵬ńj(luò)方在延緩慢性腎臟病腎功能進(jìn)展及調(diào)整鈣磷代謝方面均取得較為滿意的臨床療效。

關(guān)鍵詞：慢性腎臟病;鈣磷代謝;益腎泄?jié)嵬ńj(luò)方;臨床研究

【中圖分類號(hào)】S941.42+7 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）14--01

慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，其影響可高達(dá)15%的成年人群[1]，在過去的30年里，全球CKD的發(fā)病率和患病率分別增加了89%和87%[2]，而CKD的總費(fèi)用占醫(yī)療預(yù)算的1.3%[3]，給社會(huì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。鈣磷代謝紊亂是CKD常見的并發(fā)癥之一，通常在CKD3期開始出現(xiàn)[4]。長期鈣磷代謝紊亂可引起礦物質(zhì)和骨代謝異常（ mineral and bone disorder，MBD） ，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)及血管鈣化，出現(xiàn)多器官功能損害[5]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于CKD-MBD的治療方法對(duì)控制血中的鈣、磷、甲狀旁腺素等均有效，但也存在許多不良反應(yīng)，如體內(nèi)鋁的積聚和高鈣血癥[6]?？梢哉f現(xiàn)代醫(yī)學(xué)忽視了腎功能的改善，以及CKD-MBD的早期預(yù)防。中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于腎臟疾病和骨代謝疾病的預(yù)防和治療，因此本研究運(yùn)用益腎泄?jié)嵬ńj(luò)方探討其對(duì)CKD患者鈣磷代謝的影響，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1臨床資料：研究對(duì)象為選取2020年1月-2021年1月于本院腎病科就診的慢性腎臟病患者共計(jì)57例，采用隨機(jī)數(shù)字表法，隨機(jī)分為治療組（29人）和對(duì)照組（28人）。治療組男15例，女14例;年齡32-76歲，平均年齡（57.6±13.6）歲，病程1-19年，平均病程（8.76±4.33）年;對(duì)照組患者男14例，女14例;年齡37-80歲，平均年齡（61.75±10.6）歲，病程1-20年，平均病程（8.21±4.6）年。兩組患者臨床基本資料相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。本試驗(yàn)由院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并簽訂知情同意書。

1.2診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照K/DOQI指南[7]中慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足CKD3、4期。②中醫(yī)診斷參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎臟分會(huì)《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定》[8]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中慢性腎衰竭中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。腎虛血瘀濕濁證見腰膝酸軟、倦怠乏力、關(guān)節(jié)疼痛、納呆、脘腹脹滿、惡心嘔吐、肢體困重、肢體麻木，舌質(zhì)淡暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈細(xì)澀。③研究所需資料記錄完整且感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、高血壓等得到有效控制;④未進(jìn)行腎臟替代治療的患者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并有腫瘤、心、肝、腦或造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;②合并有嚴(yán)重代謝性酸中毒（CO2CP<15mmol/L）、或高鉀血癥，或合并嚴(yán)重感染患者;③過敏體質(zhì)或?qū)σ阎獙?duì)實(shí)驗(yàn)方劑中藥物組成成分過敏者;④己進(jìn)行腎臟替代治療。

1.4治療方法

對(duì)照組給予低蛋白飲食（0.4g/kg-0.8g/kg），控制血壓，糾正水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡，抗感染，糾正貧血及骨礦物質(zhì)代謝異常。高血壓患者予左旋氨氯地平口服，初始劑量5mg，隨后可適當(dāng)加量至10 mg，1次/d。水腫嚴(yán)重予氫氯噻嗪口服，20mg/次，1次/d。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)者給予碳酸鈣咀嚼片1.25g/片，口服，1次1.25g，1天1次;骨化三醇軟膠囊0.25μg/片，口服，1次0.25μg，1天1次。治療組在與對(duì)照組西醫(yī)治療方案相同的基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)用益腎泄?jié)嵬ńj(luò)方口服，藥物組成：生黃芪30g、熟地黃30g、山茱萸20g、山藥30g、柴胡10g、黃芩10g、丹參30g、蟬蛻10g、僵蠶10g、石菖蒲6g、遠(yuǎn)志10g、茯苓15g、酒大黃6g（后下）。用法用量：水煎服，日一劑，每日400ml，每次200ml，早晚各服一次，療程12周。本次研究所需中藥飲片購自寧夏明德中藥飲片有限責(zé)任公司，由寧夏回族自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院暨中醫(yī)研究院煎藥室統(tǒng)一加工。

1.5.觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)

1.5.1觀察指標(biāo)

①安全性指標(biāo)：血常規(guī)、ALT、AST、心電圖。

②治療前后Scr、BUN、PTH、血磷、血鈣。

③治療前后中醫(yī)癥狀積分變化情況：記錄兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分變化情況，主要為腰膝酸軟、倦怠乏力、關(guān)節(jié)疼痛、脘腹脹滿、惡心嘔吐的變化，按無、輕、中、重程度劃分為三個(gè)等級(jí)，分別記為0、1、2、3分。

1.5.2療效評(píng)價(jià)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]予以評(píng)定：①顯效：癥狀積分降低≥60%，Scr降低≥20%，Ccr增加≥20%;②有效：癥狀積分降低≥30%且<60%，Scr降低≥10%且<20%，Ccr增加≥10%且<20%;③穩(wěn)定：癥狀有所改善，積分降低<30%，Scr無增加或降低<10%，Ccr無降低或增加<10%;④無效：癥狀無改善或加重，Scr增加，Ccr降低。癥狀積分=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%，臨床總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為所檢驗(yàn)的資料差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01則認(rèn)為有顯著性差異。

2.結(jié)果

2.1 比較兩組患者治療前后腎功能變化情況

治療前，比較兩組患者Scr、BUN，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療，對(duì)照組患者Scr、BUN比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組患者治療后Scr、BUN較治療前降低，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表1。

2.2比較兩組患者治療前后PTH、血磷、血鈣變化情況

治療前，比較兩組患者PTH、血磷、血鈣，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療，比較對(duì)照組患者治療前后PTH、血磷、血鈣，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。比較治療組患者治療后血鈣較治療前有上升趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組患者PTH、血磷較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.3比較兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分變化情況

治療前，兩組患者中醫(yī)癥狀積分無差異，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，治療組患者在腰膝酸酸、倦怠乏力、關(guān)節(jié)疼痛、脘腹脹滿、惡心嘔吐等方面的中醫(yī)癥狀積分降低均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

2.4臨床療效評(píng)價(jià)

經(jīng)治療，治療組臨床總有效率為89.66%，優(yōu)于對(duì)照組的57.1%，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），說明治療組的干預(yù)方案較好，見表4。

3.討論

慢性腎臟?。–KD）是指腎損傷≥3個(gè)月，呈現(xiàn)為腎結(jié)構(gòu)或功能異常，包括腎病理學(xué)檢查，或存在血、尿檢查異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常;或腎小球?yàn)V過率（GFR）低于60ml/（min·1.73m2）≥3個(gè)月[10]。CKD-MBD是慢性腎臟疾病最常見的并發(fā)癥之一。隨著CKD的進(jìn)展，CKD-MBD的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，當(dāng)發(fā)展至終末期腎病，幾乎所有患者都患有腎性骨?。╮enal bone disease，RBD）。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在本病的治療方面忽視了腎功能的改善，以及CKD-MBD的早期預(yù)防，患者往往只有在出現(xiàn)嚴(yán)重的骨痛、骨畸形等臨床癥狀時(shí)才采取治療措施，但此時(shí)很難逆轉(zhuǎn)病程。因此，尋求既能改善腎功能，又能調(diào)節(jié)鈣、磷和甲狀旁腺激素水平的治療是至關(guān)重要的。近年來發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在防治CKD患者腎性骨病方面取得了較為滿意的成績(jī)。中醫(yī)認(rèn)為CKD的發(fā)病病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，多因各種原因?qū)е缕⒛I功能失調(diào)，升降開合失常，清陽不升，濁陰不出下竅所致。《素問·生氣通天論》云“腎氣乃傷，高骨乃壞”，如果體內(nèi)存在各種病理因素，郁于體內(nèi)，日久累及腎氣，腎氣漸衰，髓失充養(yǎng)，骨失所養(yǎng)而出現(xiàn)本病[11]。結(jié)合中醫(yī)升降理論，本病治則上遵循“治未病”的原則，治法上遵循“濁陰出下竅”、“衰其大半而止”的治療大法，通過扶正固本，調(diào)節(jié)氣機(jī)升降，從而恢復(fù)機(jī)體清升濁降的生理功能?；谏道碚?，本研究“益腎泄?jié)嵬ńj(luò)”方藥組成為生黃芪、熟地黃、山茱萸、山藥、柴胡、黃芩、丹參、蟬蛻、僵蠶、石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓、酒大黃，方中黃芪補(bǔ)氣益腎，大劑量的生黃芪補(bǔ)氣之力尤佳;熟地黃、山茱萸、山藥補(bǔ)益肝腎;丹參活血化瘀、行氣止痛，與黃芪配伍，氣助血行，血助氣運(yùn)，氣血通調(diào)，相得益彰;僵蠶、蟬蛻輕浮而升，宣毒透達(dá)，宣陽中之清陽，大黃蕩積行瘀，降陰中之濁陰，三藥配伍，陽升陰降，內(nèi)外通和;同時(shí)大黃與丹參相配，增強(qiáng)活血化瘀之力;柴胡、黃芩一升一降調(diào)全身氣機(jī);石菖蒲、遠(yuǎn)志交通心腎，醒神益智;茯苓健脾利水?？v觀全方，補(bǔ)益而不斂邪，祛邪而不傷正，升降浮沉共用，以達(dá)升清降濁、補(bǔ)氣益腎、活血化瘀通絡(luò)，通之功效。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪含有黃酮類、皂苷類、多糖類等多種有效成分[12]，其通過免疫調(diào)節(jié)作用、抗纖維化作用、調(diào)節(jié)內(nèi)皮素、改善血小板功能等方面改善腎功能[13]。熟地黃含有的地黃總苷可明顯降低人無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員4、β鏈蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子-β1表達(dá)，保護(hù)腎小球系膜細(xì)胞[14]，地黃還可通過增加堿性磷酸酶活性和骨基質(zhì)礦化水平，提高糖尿病小鼠骨密度，增加骨小梁參數(shù)，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[15]。山茱萸含有多種有效成分，山茱萸新苷I通過干預(yù)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，調(diào)節(jié)骨代謝[16]。山藥的主要生物活性成分山藥多糖能有效改善糖尿病腎病小鼠腎功能[17]。丹參具有活血化瘀的作用，現(xiàn)代藥理研究表明丹參具有抗血小板凝集、清除氧自由基、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用[18]，可以對(duì)腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎功能衰竭起到保護(hù)作用[19]。黃芩中的黃芩苷通過抑制TGF-β1的表達(dá)，改善腎小球足細(xì)胞損傷[20]。茯苓具有保護(hù)腎臟作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)，茯苓新酸ZM和茯苓新酸ZP可以減輕腎臟纖維化[22]。大黃的有效成分大黃鞣質(zhì)可以改善體含氮廢物的代謝，大黃蒽醌和大黃酸蒽醌葡萄糖苷具有抑制系膜細(xì)胞生長的作用，能延緩腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[23]。石菖蒲的成分槲皮素具有廣泛的抗炎、抗氧化、清除自由基的作用，研究表明，槲皮素可以顯著緩解缺血再灌注造成的腎功能損傷降低血清中炎癥因子含量，減少腎臟纖維化，降低腎小管上皮細(xì)胞凋亡水平[24]。蟬蛻具有抗氧化作用，研究表明，蟬蛻能抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖[25]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)益腎泄?jié)嵬ńj(luò)方治療，治療組患者臨床總有效率達(dá)到了89.66%，且顯著高于對(duì)照組;治療組患者治療后Scr、BUN、PTH、血磷較治療前顯著下降;治療組患者腰膝酸軟、倦怠乏力、關(guān)節(jié)疼痛、脘腹脹滿、惡心嘔吐的中醫(yī)癥狀積分較治療前下降，且低于對(duì)照組。觀察結(jié)果證實(shí)，益腎泄?jié)嵬ńj(luò)方能夠有效緩解甚或消除慢性腎臟病患者中醫(yī)證候，能改善腎功能相關(guān)指標(biāo)的水平，延緩腎功能進(jìn)展。此外本研究結(jié)果提示益腎泄?jié)嵬ńj(luò)方可明顯降低PTH及血磷水平，且未明顯升高血鈣而導(dǎo)致高鈣血癥，故本方藥對(duì)CKD-MBD患者安全有效，考慮其對(duì)CKD患者鈣磷代謝調(diào)節(jié)的作用機(jī)制可能與改善腎功能有關(guān)，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Tonelli M， Muntner P， Lloyd A， Manns BJ， Klarenbach S， Pannu N， et al. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes： a population-level cohort study. The Lancet 2012; 380（9844）：807–814.

[2] Kang YY，Liu ZS，Liu DW.Prevalence of adult chronic kidney disease in China： a meta-analysis. Chin J Pract Int Med 2016，36：785-789.

[3]Kerr M，Bray B，Medcalf J， O’Donoghue DJ， Matthews B. Estimating the financial cost of chronic kidney disease to the NHS in England. Nephrol Dial Transplant 2012 Oct，27 Suppl 3：iii73–80.

[4]農(nóng)劭陽.益腎補(bǔ)脾方對(duì)慢性腎臟病CKD3期脾腎氣虛證患者鈣磷代謝的影響[D].南寧：廣西中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[5]蒙東梅，黎偉.鈣磷代謝紊亂對(duì)慢性腎臟病的影響及作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)學(xué)，2019，41（13）：1684-1688.

[6]Zijian W， Liang L， Guiling W，et al.Effects of tonifying kidney and strengthen bone therapy on non-dialysis patients with chronic kidney disease-mineral and bone disorder： A protocol for the systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Medicine （Baltimore），2021，100（6）：e24445.

[7]Program NCE. Third Report of the National Cholesterol Education Program （NCEP） Expert Panel on Detection， Evaluation， and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults （Adult Treatment Panel III） final report[J]. Circulation， 2002，106（25）： 3121-3443.

[8]何立群.慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行方案） [J]，上海中醫(yī)藥雜志，2006，40（8）：8-9.

[9]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002： 163-168.

[10]諶貽璞，余學(xué)清.腎內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：240.

[11]石玥，張寧，劉世巍，等.補(bǔ)腎活血法治療腎性骨病60例臨床觀察[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，33（11）：782-785.

[12]姜輝，顧勝龍，張玉婷等.黃芪化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J].安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，39（5）：93-96.

[13]楊柳，李愛平，張王寧，等.黃芪及含黃芪經(jīng)方在治療腎病方面的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中草藥，2018，49（14）：3419-3424.

[14]Dai X，Su S，Cai H，et al. Protective effects of total glycoside from Rehmannia glutinosa leaves on diabetic nephropathy rats via regulating the metabolic profiling and modulating the TGF-β1 and wnt/β-catenin signaling pathway [J]. Front Pharmacol， 2018， 9：1012.

[15]Gong W，Zhang N D，Cheng G，et al.Rehmannia glutinosa Libosch. extracts prevent bone loss and architectural deterioration and enhance osteoblastic bone formation by regulating the IGF-1/PI3K/mTOR pathway in streptozotocin-induced diabetic rats [J]. Int J Mol Sci，2019，20（16）：3964.

[16]黃佳純，林燕平，陳桐瑩，等.山茱萸新苷I對(duì)成骨細(xì)胞的增殖及成骨分化的影響[J/OL].中國骨質(zhì)疏松雜志：1-10[2019-12-03].http：//kns.cnki. ne//kcms/deta 11.370.R.20190723.1550.004.html.

[17]高子涵，李瑞芳，呂行直，等.山藥多糖對(duì)糖尿病腎病小鼠腎功能和醛糖還原酶通路的影響[J].中藥材，2019，42（3）：643-646.

[18]萬新煥，王瑜亮，周長征，等.丹參化學(xué)成分及其藥理作用研究進(jìn)展[J].中草藥，2020，51（3）：788-789.

[19]Cai H D，Su S L，Li Y H，et al. Protective effects of Salvia miltiorrhiza on adenine-induced chronic renal failure by regulating the metabolic profiling and modulating the NADPH oxidase/ROS/ERK and TGF-p/ Smad signaling pathways [J].Ethnopharmacol，2018，212：153-165.

[20]蘇寧，趙平，佘燕玲，等.黃芩苷對(duì)糖尿病腎病大鼠足細(xì)胞損傷的修復(fù)作用研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2011，26（7）：803-805，897.

[21]王明.茯苓皮抗腎纖維化物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制研究[D].西安：西北大學(xué)，2019.

[22]WANG M，HU H H，CHEN Y Y，etal.Novel poricoic acids attenuate renal fibrosis through regulating redoxsignalling and aryl hydrocarbon receptor activation[J]. Phytomedicine，2020，79：153323.

[23]金麗霞，金麗軍，欒仲秋，等.大黃的化學(xué)成分和藥理研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥信息，2020，37（1）：121-126.

[24]葉苗，劉麗仙，梁曉美.槲皮素對(duì)大鼠腎缺血再灌注損傷模型的保護(hù)作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2019，20（12）：1041-1043.

[25]趙子佳，周桂榮，王玉，等.蟬蛻的化學(xué)成分及藥理作用研究[J].吉林中醫(yī)藥，2017，37（5）：491-493.

基金項(xiàng)目：寧夏醫(yī)科大學(xué)科學(xué)研究基金資助項(xiàng)目（No.XY2017055）